Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Aktuální číslo
Archiv čísel
Informace o časopisu
Redakce
 

ZHODNOCENÍ ÚLOHY VYDECHOVANÉHO OXIDU DUSNATÉHO U ASTMATU

Autoři: Fabio L. M. Ricciardolo

Autoři - působiště: Sekce klinických a biologických věd, Turínská univerzita, Turín, Itálie

Článek: Curr Opin Pulm Med/CS 2014;11:7-12.
Počet zobrazení článku: 1333x

Specializace: alergologie a imunologie pneumologie a ftizeologie
odemčeno odemčeno

Revisiting the role of exhaled nitric oxide in asthma
 
předchozí článek  
zobrazit obsah  zobrazit obsah  
 
následující článek
 

Souhrn

Účel přehledu:
V tomto přehledu se zaměřujeme na nejnovější studie zabývající se koncentrací frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FeNO) jako užitečným biomarkerem pro identifikaci specifických fenotypů astmatu a nástrojem pro diagnostiku tohoto onemocnění, sledování jeho vývoje a klinické rozhodování.

Nové poznatky:
Autoři publikací z poslední doby dokládají a zdůrazňují, že FeNO představuje klinicky relevantní ukazatel různých klinických aspektů astmatu. FeNO je prediktorem rozvoje astmatu u perzistující rinitidy nebo u kojenců s respiračními příznaky a přispívá k identifikaci fenotypů astmatu u dětí i dospělých, a to rovněž ve vztahu k závažnosti onemocnění. Dále je tento parametr vhodný pro monitorování účinnosti léčby inhalačními kortikosteroidy (včetně adherence k léčbě) i biologickými léčivy, jako je omalizumab; FeNO ve spojitosti se záznamy o příznacích a s měřeními plicních funkcí přispívá k diagnostice astmatu a k optimalizaci jeho léčby.

Souhrn:
FeNO poskytuje další informace umožňující rozlišovat mezi různými fenotypy astmatu, díky čemuž lze zmíněné onemocnění mnohem lépe kompenzovat, zejména u nemocných s obtížným/těžkým astmatem. Bylo by zajímavé, kdyby se v budoucnu podařilo osvětlit skryté biologické mechanismy odpovídající za nízké či normální koncentrace FeNO u pacientů s astmatem s přítomností příznaků.

Klíčová slova:
astma, FeNO, fenotypy, léčba, pískoty

 

ÚVOD

Oxid dusnatý (NO) – malý plynný volný radikál – byl v minulosti považován pouze za toxickou látku znečisťující vnější prostředí. Pohled na NO se změnil poté, co v 80. letech 20. století bylo v několika studiích doloženo, že u savců funguje jako biologický posel [1]. V posledních desetiletích se stalo zřejmým, že NO hraje důležitou roli také v plicích – v nízkých koncentracích způsobuje relaxaci hladké svaloviny a funguje jako bronchoprotektivní faktor a nervový přenašeč inhibičního non‑adrenergního non‑cholinergního (iNANC) systému, zatímco ve vysokých koncentracích působí jako mediátor zánětu [1]. Z tohoto důvodu byly vyvinuty přístroje na měření koncentrací NO ve vydechovaném vzduchu, přičemž tento plyn byl ve vydechovaném vzduchu savců poprvé detekován roku 1991 [2]; zvýšení koncentrace vydechovaného NO bylo poprvé popsáno u pacientů s astmatem v roce 1993 [3].

Od té doby byla publikována velká řada prací dokládajících význam vydechovaného NO jako biomarkeru zánětlivé aktivity astmatu. V tomto přehledovém článku se soustředíme na možné klinické využití měření koncentrace frakce NO ve vydechovaném vzduchu (fractional exhaled ­nitric oxide, FeNO) u nemocných s astmatem.

BIOSYNTÉZA OXIDU DUSNATÉHO A JEJÍ REGULACE

Oxid dusnatý je v dýchacích cestách tvořen širokou škálou buněčných typů, jako jsou epitelové buňky, neurony v dýchacích cestách, zánětlivé buňky a buňky cévního endotelu [4]. Oxid dusnatý vzniká oxidací aminokyseliny l‑argininu pod vlivem syntázy NO (nitric oxide synthase, NOS). NOS existuje ve třech různých izoformách (v dýchacích cestách jsou exprimovány všechny [1,4]): konstitutivní neurální NOS (nNOS), inducibilní NOS (iNOS) a konstitutivní endoteliální NOS (eNOS). Oxid dusnatý odvozený od konstitutivní NOS v plicích zprostředkovává řadu fyziologických odpovědí zahrnujících vývoj plic, relaxaci hladké svaloviny dýchacích cest, ochranu bronchů před bronchokonstrikčními podněty a pohyblivost řasinek [1,5]. Vysoké koncentrace NO odvozeného od iNOS byly uvedeny do souvislosti s nespecifickou obranou proti patogenům, jakož i s chronickými zánětlivými onemocněními. Většina těchto pochodů je podmíněna tvorbou peroxynitritu (ONOO) – vysoce reaktivního oxidantu syntetizovaného v reakci mezi NO a superoxidovým aniontem (O2) vytvářeným v zanícených dýchacích cestách [5] (obr. 1).

Obr. 1. Schematický model syntézy oxidu dusnatého (NO) a její regulace v dýchacích cestách. l‑arginin je transportován do buňky prostřednictvím systému CAT (cationic amino acid transport), přičemž může být metabolizován jak syntázami NO (NOS) [konstitutivní NOS (cNOS) a inducibilní NOS (iNOS)], tak arginázami (I a II). Ve fyziologickém prostředí vede aktivace receptoru agonisty k nárůstu intracelulární koncentrace Ca2+ a k aktivaci cNOS, která katalyzuje syntézu NO (v nízkých koncentracích); ten se může vázat buď na thiolové skupiny za vzniku S‑nitrosothiolů (R‑SNO), nebo na železo v solubilní guanylylcykláze (sGC), stimulující konverzi guanosintrifosfátu (GTP) na cyklický guanosinmonofosfát (cGMP). Všechny tyto látky hrají klíčovou roli v regulaci fyziologických pochodů v dýchacích cestách. Prozánětlivé cytokiny [interleukin 4 (IL‑4), interferon γ (IFNγ) a tumor‑nekrotizující faktor α (TNFα)] aktivují transkripční faktory, čímž indukují expresi iNOS. Ta vede k prodlouženému uvolňování velkého množství NO, působícího prospěšně i škodlivě. NO odvozený od iNOS může navíc reagovat se širokým spektrem molekul, jako jsou superoxidové radikály (O2) a přechodné kovy, což může mít za následek nitraci (přidání skupiny - NO2) většiny tříd biomolekul („nitrační stres“). U astmatu mohou Th2‑cytokiny ve spojitosti s genovými polymorfismy zapříčinit nadměrnou expresi argináz I a II, a tedy zvýšenou tvorbu prolinu a polyaminů. A konečně uveďme, že asymetrický dimetylarginin (ADMA) je analog l‑argininu schopný kompetitivně inhibovat izoformy NOS. Při kompetici s l‑argininem ADMA odpojí NOS, která potom generuje O2 a následně „nitrační stres“.

Vedle NOS může být l‑arginin metabolizován také arginázou (arginázami I a II), která katalyzuje syntézu polyaminů a l‑prolinu prostřednictvím konverze l‑argininu na l‑ornitin [6]. Asymetrický dimetylarginin (ADMA) je důležitý endogenní inhibitor tvorby NO v dráze arginin/NOS, který omezuje intracelulární dostupnost l‑argininu. ADMA kompetitivně inhibuje NOS tím, že od ní vzdaluje l‑arginin, takže zvýšení koncentrace ADMA vede k odpojení NOS, k poklesu syntézy NO a k nárůstu tvorby superoxidu a peroxynitritu [7].

U astmatu byla prokázána exprese iNOS v buňkách bronchiálního epitelu [8] a během exacerbací byly zaznamenány nadměrná exprese iNOS v epitelu [9] a zvýšená aktivita arginázy [10] (viz obr. 1).

Lze shrnout, že tvorba NO je modulována v rámci složitého scénáře, který zahrnuje dráhu l‑argininu/NO ve spojitosti s rovnováhou (na podkladě různé míry exprese a aktivity) všech metabolicky zúčastněných faktorů [7].

FeNO JAKO UKAZATEL ZÁNĚTLIVÉ SLOŽKY ASTMATU

Zpočátku bylo prokázáno, že koncentrace FeNO je zvýšena u pacientů s astmatem oproti zdravým kontrolním osobám [3,11] a zejména pak u pacientů s astmatem trpících atopií v porovnání s jedinci s astmatem, kteří atopií netrpí [12]. V posledních 20 letech bylo provedeno několik studií zaměřených na výzkum vztahu mezi hodnotami FeNO a ukazateli zánětu dýchacích cest u astmatu. Ponecháme‑li stranou jiné zánětlivé fenotypy astmatu, existuje několik důkazů svědčících pro spojitost mezi FeNO a eozinofilním fenotypem [13]. Vztah mezi eozinofilním zánětem dýchacích cest a zvýšenými koncentracemi FeNO u dětí i dospělých s astmatem různé závažnosti před léčbou kortikosteroidy i po ní byl doložen výsledky studií, v nichž byly posuzovány sputum [14,15], tekutina získaná bronchoalveolární laváží [16,17] a bronchiální biopsie [18,19]. Navíc byla popsána také pozitivní korelace mezi hodnotami FeNO a počty eozinofilů v bronchiálních biopsiích odebíraných u nemocných s astmatem po expozici alergenu [20•], což znamená, že zvýšená koncentrace FeNO je odrazem nárůstu infiltrace bronchiální sliznice pacientů s astmatem eozinofily během exacerbace projevů alergie.

Nejdůležitějším rizikovým faktorem pro rozvoj astmatu je rinitida per se, nezávisle na přítomnosti či absenci atopie [21]. Jak bylo prokázáno v nedávno provedené studii, dospělí s alergickou rinitidou vykazovali vyšší hodnoty FeNO než osoby s pouhou nealergickou rinitidou, ať už trpěli, či netrpěli astmatem, přičemž alergická rinitida provázená celoroční astmatickou senzibilizací byla spojena s vyššími koncentracemi FeNO v porovnání s působením sezónních alergenů [22]. V souboru osob trpících perzistující alergickou rinitidou byla navíc doložena silná korelace mezi hodnotami FeNO a hyperreaktivitou dýchacích cest (airway hyper­responsiveness, AHR) na metacholin a byla stanovena hraniční hodnota 37 ppb pro odlišení nemocných s rinitidou a AHR (PC20 metacholinu ≤ 16 mg/ml), což značí, že FeNO představuje užitečný nástroj pro rozpoznání pacientů trpících rinitidou, kteří jsou ohroženi rozvojem astmatu [23•].

Mechanismy zapojené do vzniku astmatu nebyly dosud přesně definovány, přičemž ve většině studií z poslední doby se zdůrazňuje význam FeNO jako silného rizikového faktoru pro vznik astmatu de novo u dětí. U kojenců s opakovaným výskytem příznaků dolních dýchacích cest byly zvýšené koncentrace FeNO spojeny s anamnézou astmatu u matky a se zvýšenou AHR na metacholin, z čehož plyne, že měření FeNO by mohlo v klinické praxi usnadňovat rozhodování o nasazení léčby těmto kojencům [24]. Rovněž v prospektivní studii zahrnující předškolní děti byly koncentrace FeNO u dětí, u nichž se později (ve školním věku) rozvinulo astma, zvýšeny oproti dětem, u kterých k rozvoji astmatu nedošlo, takže zvýšené hodnoty FeNO v předškolním věku jsou spojeny s vyšším rizikem rozvoje astmatu ve věku školním [25•].

FeNO A FENOTYPY ASTMATU

Fenotypy pískotů jsou u dětského astmatu předmětem diskusí, přičemž v nedávno provedených studiích [26••,27] byla zkoumána úloha FeNO při identifikaci specifických fenotypů souvisejících s vysokými koncentracemi FeNO. V nizozemské studii využívající longitudinální analýzy latentních tříd bylo charakterizováno pět fenotypů pískotů podle nástupu příznaků v různém věku, a to ve vztahu ke koncentraci FeNO měřené u dětí ve věku 4 let a 8 let – autoři zjistili, že hodnota FeNO ve věku 4 let byla u nemocných s fenotypy „intermediate onset and persistent wheeze“ (pískoty s mírně pokročilým nástupem a perzistující pískoty) vyšší než u pacientů s fenotypy „never and transient wheeze“ (žádné a přechodné pískoty) a že koncentrace FeNO v 8 letech byla u fenotypů s perzistujícími pískoty vyšší než u fenotypů bez pískotů nebo s přechodnými pískoty, což však platilo jen pro děti, které byly do věku 8 let alergicky senzibilizovány [26••]. Výsledky studie naznačují, že patofyziologie fenotypů pískotů je u dětí s atopií a u dětí bez atopie odlišná.

Clusterové (shlukové) analýzy odhalily, že obezita je součástí fenotypu s menším podílem atopie a s nástupem astmatu v dospělosti [28], přičemž pacienti s astmatem se zvýšeným BMI vykazovali snížené koncentrace FeNO a menší zastoupení eozinofilů ve sputu [29]. U pacientů s astmatem s pozdějším nástupem je obezita spojena s nižším poměrem l‑arginin/ADMA, čímž se vysvětluje, proč FeNO u obézních pacientů, u nichž se astma rozvinulo později, negativně koreluje s BMI. Snížení poměru l‑arginin/ADMA je navíc spojeno s výraznějšími respiračními příznaky, s menším podílem alergického zánětu a s menším objemem plic [30••], což naznačuje, že obezita zhoršuje astma v souvislosti s abnormálními hodnotami FeNO.

Kromě toho je třeba uvážit, že u FeNO nikdy nebyla popsána přímá spojitost se závažností astmatu [31], avšak že při těžkém refrakterním astmatu byly hodnoty FeNO u nemocných s eozinofilním fenotypem vyšší než u pacientů s neeozinofilním fenotypem [32]. Jak se prokázalo v nedávno provedené studii, u svébytného fenotypu těžkého astmatu s nástupem v dospělosti (v 66 % neatopického) mají vysoké koncentrace FeNO a velké zastoupení eozinofilů ve sputu spojitost se závažností astmatu, z čehož lze usuzovat, že těžké astma rozvinuvší se v dospělosti představuje specifický fenotyp, charakterizovaný především absencí atopie a přetrvávajícím eozinofilním zánětem dýchacích cest ve spojitosti s vysokými hodnotami FeNO [33••]. V jiné studii bylo doloženo, že těžké astma je oproti mírnému/středně těžkému astmatu a nálezům u kontrolních osob spojeno s vysokou expresí iNOS v buňkách bronchiálního epitelu [34••]. Autoři studie rovněž prokázali, že exprese iNOS v epitelu u pacientů s těžkým astmatem silně predikuje výši hodnot FeNO a že hodnoty FeNO i exprese iNOS v epitelu u nemocných s těžkým astmatem pozitivně korelují se zastoupením eozinofilů ve sputu. Lze tedy usuzovat, že FeNO a eozinofilní zánět mají u těžkého astmatu silnou spojitost s expresí iNOS.

Vzhledem k heterogenitě odpovědí na standardní léčbu astmatu inhalačními kortikosteroidy (IKS) by rozpoznání ukazatelů predikujících účinky léčby konkrétními léčivy zvýšilo pravděpodobnost úspěšné kompenzace astmatu. Ve studii EXTRA (Long‑term Efficacy and Safety of Omalizumab) byl zkoumán potenciál tří biomarkerů Th2‑řízeného zánětu (FeNO, eozinofilů v krvi a periostinu v séru) jako prediktorů účinku léčby pacientů s těžkým alergickým astmatem pomocí omalizumabu; pacienti byli rozděleni do podskupin s nízkými a vysokými hodnotami biomarkerů za účelem odlišení nemocných s výrazným profilem odpovídajícím Th2‑zánětlivému fenotypu [35••]. Po 48 týdnech podávání omalizumabu došlo ke klinicky významnému snížení počtu exacerbací ve všech třech podskupinách s vyššími hodnotami biomarkerů oproti skupinám s nižšími hodnotami, z čehož plyne, že těmto nemocným může léčba omalizumabem pomoci výrazněji [35••].

VÝZNAM FeNO PRO DIAGNOSTIKU A KOMPENZACI ASTMATU

Několik studií bylo zaměřeno na referenční hodnoty pro dospělé i děti, přičemž v nich byly zohledněny běžné faktory ovlivňující FeNO. Jako klíčové determinanty hodnot FeNO byly v populačních studiích zahrnujících osoby, které netrpěly astmatem, uvedeny konstituční faktory ve smyslu věku, výšky a pohlaví [36,37]. Byly publikovány referenční rovnice zohledňující tyto konstituční faktory [38,39]. Hodnoty FeNO u dětí a dospělých netrpících astmatem byly posuzovány v průzkumu NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) v letech 2007–2010; prediktivní rovnice přitom nepřinášely náležité vysvětlení variability hodnot FeNO v obecné populaci [40••]. V souladu s doporučenými postupy společnosti American Thoracic Society (ATS) podporují výsledky zmíněné studie interpretaci hodnot FeNO s využitím spíše hraničních (cut‑off) klinických hodnot než prediktivních rovnic. Podle jiných údajů jsou normalizované hodnoty při posuzování hodnoty FeNO ve vztahu k diagnostikovanému astmatu přinejmenším stejně vhodné jako absolutní hodnoty [41]. Jiným způsobem, jak identifikovat normální rozmezí hodnot pro konkrétního pacienta, je dosažení „osobního rekordu“ v hodnotě FeNO kúrou perorálně podávaných kortikosteroidů [42].

V aktuálních doporučených postupech je zdůrazněn potenciální význam FeNO pro diagnostiku astmatu [43]. Hodnota FeNO může být velmi užitečná, pokud jde o odlišení astmatu od dalších onemocnění; jsou‑li předem specifikovány hraniční hodnoty, vykazuje vysokou senzitivitu a specificitu [44]. Smith a spol. [44] prokázali, že měření FeNO u nemocných s nediagnostikovanými chronickými respiračními příznaky silně predikují diagnózu astmatu. Příčinou omezení diagnostického významu FeNO je v zásadě skutečnost, že zánět dýchacích cest u astmatu není vždy spojen se zvýšenou hodnotou FeNO (např. neutrofilní zánět dýchacích cest). Podle nových doporučených postupů pro klinickou praxi týkajících se FeNO představuje 26 ppb optimální hranici pro diagnostiku významné (3%) eozinofilie sputa [43]. Doporučené postupy společnosti ATS uvádějí, že hodnota FeNO nižší než 25 ppb u dospělých (u dětí < 20 ppb) je silným indikátorem nepravděpodobné reaktivity na IKS, zatímco FeNO vyšší než 50 ppb u dospělých (u dětí > 35 ppb) je silným indikátorem pravděpodobné reaktivity na IKS [43].

V několika studiích bylo prokázáno, že hodnoty FeNO jsou u astmatu zvýšeny a že dále stoupají, pokud dojde ke zhoršení kompenzace astmatu nebo pokud se vyskytnou jeho exacerbace [45]. Změny FeNO během léčby pomocí IKS u astmatu předcházejí ústupu příznaků, zlepšení jednosekundové usilovné vitální kapacity (forced expiratory volume in 1 s, FEV1) a zmírnění eozinofilie sputa [46]. FeNO je tedy citlivým prediktorem ztráty kontroly nad astmatem [47]. Cílem nedávno provedené studie bylo definovat klinicky relevantní hraniční hodnoty s využitím normalizovaných hodnot FeNO pro nekouřící pacienty s astmatem léčené pomocí IKS a trpící atopií. Autoři studie dospěli k závěru, že hodnota FeNO vyšší než 300 % predikované hodnoty (tj. normální hodnoty FeNO očekávané pro daný věk a výšku) umožní rozpoznávat osoby ohrožené nadměrným používáním záchranné medikace, které budou v horizontu jednoho roku vyžadovat perorální léčbu kortikosteroidy [48].

A konečně uveďme, že podle nedávno provedené studie lze astma (diagnostikované na základě referenčních standardů) během rutinního vyšetřování pneumologem potvrdit při hodnotě FeNO vyšší než 31 ppb (pozitivní prediktivní hodnota 82 %) a vyloučit při hodnotě FeNO 12 ppb a nižší (negativní prediktivní hodnota 81 %) a že přesnost měření FeNO stoupá po vyloučení nemocných s neutrofilním zánětem z analýzy; diagnostická přesnost FeNO byla tedy v celé studii uspokojivá a nápadně vzrostla po zohlednění zánětlivých fenotypů [49••].

FeNO A LÉČBA ASTMATU

Přesné hodnocení a monitorování zánětu dýchacích cest u astmatu je důležité pro optimální léčbu pacientů s tímto onemocněním, neboť příznaky astmatu nemusejí nutně odrážet intenzitu zánětlivého procesu v jeho pozadí [45]. FeNO predikuje pravděpodobnost reaktivity na IKS s větší konzistencí než spirometrie, bronchodilatační odpověď nebo AHR v reakci na metacholin [43,50•]. Optimální hraniční hodnota ve studii Smithe a spol. [51] činila 47 ppb s negativní prediktivní hodnotou 89 % pro změnu FEV1 díky podávání IKS. Ačkoli pacienti s astmatem (bez alergie) nevykazují eozinofilii sputa, FeNO je při uplatnění hraniční hodnoty 33 ppb silným prediktorem odpovědi na podávání IKS [52].

V randomizovaných studiích uspořádaných tak, aby v nich bylo možno posoudit případné zlepšení výsledných ukazatelů týkajících se astmatu díky korekci dávek IKS na základě pravidelných měření FeNO, nebyly prokázány klinicky relevantní přínosy tohoto postupu [53–56], ovšem v jedné studii bylo takto usnadněno snížení dávek IKS bez zhoršení kompenzace astmatu [57]. Jak ukázala nedávná meta­analýza účinnosti léčebných postupů u astmatu zohledňujících hodnoty FeNO, přínosy využití FeNO nebyly v případě exacerbací astmatu statisticky doložitelné, avšak umožňovaly snížení konečné denní dávky IKS u dospělých [58•].

U obtížně léčitelného dětského astmatu se často setkáváme s nedostatečnou odpovědí na podávání IKS, přičemž tito nemocní bývají často charakterizováni nízkými hodnotami FeNO. Pérez‑de‑Llano a spol. zkoumali, zda výchozí FeNO představuje významný prediktor odpovědi na podávání IKS. Šlo o studii s pozitivním výsledkem – hraniční hodnota 30 ppb byla spojena se senzitivitou 87 % a se specificitou 91 % pro rozpoznání nemocných, kteří později dosáhli kompenzace; měření FeNO u obtížně léčitelného astmatu tedy může být klinicky přínosné [59].

Podle nedávno publikované práce Powella a spol. lze FeNO využívat k vedení léčby spíše u vybrané skupiny pacientů s astmatem než u obecné populace těchto nemocných. Autoři sledovali 203 těhotných pacientek s astmatem, přičemž nemocným s příznaky astmatu a s nízkou koncentrací FeNO (< 16 ppb) byly podávány dlouhodobě působící β2‑sympatomimetika a nízké dávky IKS, zatímco nemocným s příznaky a s vysokou koncentrací FeNO (> 29 ppb) byly po postupné titraci podávány vyšší dávky IKS. Během těhotenství se celkový počet exacerbací astmatu s použitím algoritmu zohledňujícího FeNO a příznaky významně snížil z 0,62 na jednu těhotnou pacientku na 0,29 ve skupině s vysokou koncentrací FeNO. Počet pacientek užívajících IKS byl ve skupině s vysokou hodnotou FeNO vyšší (77 %) než v kontrolní skupině (46 %), ovšem průměrná dávka IKS byla ve skupině s vysokou hodnotou FeNO nižší [60]. Měření FeNO lze tedy selektivně uplatnit ve specifické populaci nemocných s astmatem.

Ve 12měsíční studii zahrnující 14 pacientů s mírným až středně těžkým astmatem bylo prokázáno snížení střední dávky IKS podle krokového algoritmu, jakož i progresivní snížení skóre příznaků ve spojitosti s poklesem hodnot FeNO a zastoupení eozinofilů ve sputu. Tato zjištění naznačují, že titrace protizánětlivé léčby podle hodnot FeNO i zastoupení eozinofilů ve sputu u dospělých se stabilním astmatem vede k jeho úspěšné dlouhodobé klinické kompenzaci [61•].

Calhoun a spol. [62] porovnávali u 342 dospělých pacientů s astmatem tři různé přístupy: léčbu vycházející z úvahy lékaře (n = 114), léčbu vycházející ze stanovení biomarkeru (FeNO, n = 115) a léčbu vycházející z příznaků (n = 113). Uvedené tři skupiny se vzájemně nelišily dobou do selhání léčby. Jednalo se o nemocné s dobře kompenzovaným astmatem, a proto nepřekvapuje, že použití biomarkeru typu FeNO, umožňující rozpoznání zánětu potenciálně neodpovídajícího svou závažností příznakům, nebylo přínosné.

Navzdory těmto i dalším povzbudivým výsledkům se využití FeNO ve vedení léčby astmatu obecně nedoporučuje, ovšem jak ukázalo systematické hodnocení publikovaných randomizovaných studií zaměřených na léčbu astmatu podle FeNO, rozporuplné výsledky uvedených studií [ASTRAL (Asthma Treatment Algorithm)] jsou dány specifickými uspořádáními studií a metodologickými otázkami, jež mohly vést k nesprávným závěrům [63]. Je proto třeba uskutečnit nové studie, do nichž by byly zařazovány specifické populace osob s astmatem.

ZÁVĚR

Astma je heterogenní onemocnění s několika klinickými, patofyziologickými a zánětlivými fenotypy; vzhledem k této skutečnosti je u něj vyloučeno využití jediného faktoru jako unikátního ukazatele pro sledování vývoje onemocnění a stanovení odpovědi na léčbu. I přesto FeNO aktuálně představuje jediný snadno použitelný neinvazivní biomarker schopný poskytnout informaci o přítomnosti zánětu dýchacích cest citlivého na kortikosteroidy. Byl zdůrazněn význam FeNO pro různé aspekty astmatu, jako jsou predikce vzniku astmatu de novo, rozpoznání různých fenotypů astmatu (zejména u nemocných s obtížným/těžkým astmatem), podpora diagnostiky astmatu, zlepšení jeho kompenzace a sledování účinnosti IKS i biologické léčby u vybraných pacientů s astmatem. Doufám, že v budoucnu bude FeNO vhodně využívána lékaři řešícími klinické problémy u specifických fenotypů astmatu.

Prohlášení

Poděkování autora si zaslouží dr. Valentina Sorbello za podíl na vytvoření obrázku.

Střet zájmů

Během 36 měsíců před předložením tohoto článku k publikaci obdržel autor finanční odměny za členství ve výboru společnosti (Mundipharma), za konzultace (Takeda a Chiesi) a za přednášky včetně těch v rámci panelů (AstraZeneca, Menarini, Novartis, Chiesi, Mundipharma, Boehringer‑Ingelheim, GSK a Abbott) a obdržel finanční podporu svých vědeckých projektů včetně grantů (AstraZeneca, Chiesi a Novartis).

Adresa pro korespondenci:

Fabio L. M. Ricciardolo,

Dipartimentodi Scienze Cliniche e Biologiche,

Università di Torino, RegioneGonzole 10,

10043 Orbassano (Torino), Italia

E-mail: fabioluigimassimo.ricciardolo@unito.it

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné,
•• = mimořádně významné.
1. Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, Folkerts G. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system. Physiol Rev 2004; 84:731–765.
2. Gustafsson LE, Leone AM, Persson MG, et al. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun 1991; 18:852–857.
3. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993; 6:1368–1370.
4. Ricciardolo FLM. Multiple roles of nitric oxide in the airways. Thorax 2003; 58:175–182.
5. Ricciardolo FLM. cNOS‑iNOS paradigm and arginase in asthma. Trends Pharmacol Sci 2003; 24:560–561.
6. Ricciardolo FL, Zaagsma J, Meurs H. The therapeutic potential of drugs targeting the arginase pathway in asthma. Expert Opin Investig Drugs 2005; 14:1221–1231.
7. Sterk PJ, Ricciardolo FLM. Clinical‑biological phenotyping beyond inflammation in asthma delivers. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:117–118.
8. Redington AE, Meng QH, Springall DR, et al. Increased expression of inducible nitric oxide synthase and cyclo‑oxygenase‑2 in the airway epithe­lium of asthmatic subjects and regulation by corticosteroid treatment. Thorax 2001; 56:351–357.
9. Ricciardolo FL, Timmers MC, Geppetti P, et al. Allergen‑induced impairment of bronchoprotective nitric oxide synthesis in asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:198–204.
10. Morris CR, Poljakovic M, Lavrisha L, et al. Decreased arginine bioavailability and increased serum arginase activity in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:148–153.
11. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, et al. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 1994; 343:133–135.
12. Jouaville LF, Annesi‑Maesano I, Nguyen LT, et al. Interrelationships among asthma, atopy, rhinitis and exhaled nitric oxide in a population‑based sample of children. Clin Exp Allergy 2003; 33:1506–1511.
13. Wenzel SE. Phenotypes in asthma: useful guides for therapy, distinct biological processes, or both? Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:579–580.
14. Gibson PG, Henry RL, Thomas P. Noninvasive assessment of airway inflammation in children: induced sputum, exhaled nitric oxide, and breath condensate. Eur Respir J 2000; 16:1008–1015.
15. Berry MA, Shaw DE, Green RH, et al. The use of exhaled nitric oxide concentration to identify eosinophilic airway inflammation: an observational study in adults with asthma. Clin Exp Allergy 2005; 35:1175–1179.
16. Lim S, Jatakanon A, John M, et al. Effect of inhaled budesonide on lung function and airway inflammation. Assessment by various inflammatory markers in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:22–30.
17. Warke TJ, Fitch PS, Brown V, et al. Exhaled nitric oxide correlates with airway eosinophils in childhood asthma. Thorax 2002; 57:383–387.
18. Payne DN, Adcock IM, Wilson NM, et al. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult asthma, after treatment with oral prednisolone. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1376–1381.
19. Lemière C, Ernst P, Olivenstein R, et al. Airway inflammation assessed by invasive and noninvasive means in severe asthma: eosinophilic and noneosinophilic phenotypes. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:1033–1039.
20. Ricciardolo FL, Di Stefano A, Silvestri M, et al. Exhaled nitric oxide is related to bronchial eosinophilia and airway hyperresponsiveness to bradykinin in allergen‑induced asthma exacerbation. Int J Immunopathol Pharmacol 2012; 25:175–182.
• Ve studii byl zkoumán vztah mezi hodnotou FeNO a zastoupením eozinofilů v endobronchiálních biopsiích u pacientů s mírným astmatem a atopií po exa­cerbaci navozené expozicí alergenu.
21. Guerra S, Sherrill DL, Martinez FD, et al. Rhinitis as an independent risk factor for adult‑onset asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:419–425.
22. Kalpaklioglu AF, Kalkan IK. Comparison of orally exhaled nitric oxide in allergic versus nonallergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy 2012; 26:e50–e54.
23. Cirillo I, Ricciardolo FL, Medusei G, et al. Exhaled nitric oxide may predict bronchial hyperreactivity in patients with allergic rhinitis. Int Archive Allergy Immunol 2013; 160:322–328.
• Autoři článku potvrdili, že vysoká hodnota FeNO (> 37 ppb) u pacientů s perzistující alergickou rinitidou a AHR představuje rizikový faktor pro rozvoj astmatu.
24. Kotaniemi‑Syrjänen A, Malmberg LP, Malmström K, et al. Factors associ­ated with elevated exhaled nitric oxide fraction in infants with recurrent re­spiratory symptoms. Eur Respir J 2013; 41:189–194.
25. Singer F, Luchsinger I, Inci D, et al. Exhaled nitric oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma. Allergy 2013; 68:531–538.
• V prospektivní studii se prokázalo, že předškolní děti se zvýšenou hodnotou FeNO jsou ve zvýšené míře ohroženy rozvojem astmatu ve školním věku.
26. van der Valk RJ, Caudri D, Savenije O, et al. Childhood wheezing phenotypes and FeNOin atopic children at age 8. Clin Exp Allergy 2012; 42:1329–1336.
•• Autoři studie zjistili, že hodnota FeNO u dětí ve věku 4 let a 8 let byla u fenotypu s perzistujícími pískoty a alergickou senzibilizací vyšší než u fenotypů bez pískotů nebo s přechodnými pískoty.
27. Oh MA, Shim JY, Jung YH, et al. Fraction of exhaled nitric oxide and wheezing phenotypes in preschool children. Pediatr Pulmonol 2013; 48:563–570.
28. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:218–224.
29. Berg CM, Thelle DS, Rosengren A, et al. Decreased fraction of exhaled nitric oxide in obese subjects with asthma symptoms: data from the population study INTERGENE/ADONIX. Chest 2011; 139:1109–1116.
30. Holguin F, Comhair SA, Hazen SL, et al. An association between l‑argin­ine/asymmetric dimethyl arginine balance, obesity, and the age of asthma onset phenotype. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:153–159.
•• Studie přinesla informace o spojitosti mezi obezitou a nižším poměrem l‑arginin/ADMA u pacientů s pozdním nástupem astmatu v kombinaci s výraznějšími respiračními příznaky, s menším podílem alergického zánětu a s menším objemem plic.
31. Dweik RA, Sorkness RL, Wenzel S, et al. Use of exhaled nitric oxide measurement to identify a reactive, at‑risk phenotype among patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:1033–1041.
32. Silkoff PE, Lent AM, Busacker AA, et al. Exhaled nitric oxide identifies the persistent eosinophilic phenotype in severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:1249–1255.
33. Amelink M, de Groot JC, de Nijs SB, et al. Severe adult‑onset asthma: a distinct phenotype. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:336–341.
•• Ve studii bylo potvrzeno, že spojitost mezi vysokými hodnotami FeNO a setrvalou přítomností eozinofilů ve sputu charakterizuje fenotyp těžkého ne­atopického astmatu s nástupem v dospělosti.
34. Yamamoto M, Tochino Y, Chibana K, et al. Nitric oxide and related enzymes in asthma: relation to severity, enzyme function and inflammation. Clin Exp Allergy 2012; 42:760–768.
•• Ve studii bylo zjištěno, že exprese iNOS v epitelu u pacientů s těžkým astmatem silně predikuje hodnoty FeNO a zastoupení eozinofilů ve sputu, z čehož by mohlo vyplývat, že u těžkého astmatu existuje spojitost mezi FeNO a expresí iNOS.
35. Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:804–811.
•• V klinické studii se prokázalo, že díky biomarkerům včetně FeNO lze predikovat účinnost biologické léčby omalizumabem.
36. Jacinto T, Alving K, Correia R, et al. Setting reference values for exhaled nitric oxide: a systematic review. Clin Respir J 2013; 7:113–120.
37. Ludviksdottir D, Diamant Z, Alving K, et al. Clinical aspects of using exhaled NO in asthma diagnosis and management. Clin Respir J 2012; 6:193–207.
38. Olin AC, Rosengren A, Thelle DS, et al. Height, age, and atopy are associated with fraction of exhaled nitric oxide in a large adult general population sample. Chest 2006; 130:1319–1325.
39. Olin AC, Bake B, Tore´n K. Fraction of exhaled nitric oxide at 50 mL/s: reference values for adult lifelong never‑smokers. Chest 2007; 131:1852–1856.
40. See KC, Christiani DC. Normal values and thresholds for the clinical interpretation of exhaled nitric oxide levels in the US general population: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2010. Chest 2013; 14:107–116.
•• Průzkum ukázal, že prediktivní rovnice pro hodnoty FeNO u zdravých osob nevysvětlují variabilitu FeNO v obecné populaci.
41. Leon de la Barra S, Smith AD, Cowan JO, et al. Predicted versus absolute values in the application of exhaled nitric oxide measurements. Respir Med 2011; 105:1629–1634.
42. Smith AD, Cowan JO, Taylor DR. Exhaled nitric oxide levels in asthma: personal best versus reference values. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 714–718.
43. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:602–615.
44. Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:473–478.
45. Sandrini A, Taylor DR, Thomas PS, Yates DH. Fractional exhaled nitric oxide in asthma: an update. Respirology 2010; 15:57–70.
46. Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, et al. Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma. Thorax 1999; 54:108–114.
47. Michils A, Baldassarre S, Van Muylem A. Exhaled nitric oxide and asthma control: a longitudinal study in unselected patients. Eur Respir J 2008; 31:539–546.
48. Zeiger RS, Schatz M, Zhang F, et al. Elevated exhaled nitric oxide is a clinical indicator of future uncontrolled asthma in asthmatic patients on inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:412–414.
49. Schneider A, Schwarzbach J, Faderl B, et al. FENO measurement and sputum analysis for diagnosing asthma in clinical practice. Respir Med 2013; 107:209–216.
•• Podle studie lze astma přesně rutinně diagnostikovat s využitím hodnot FeNO a analýzy sputa, což značí, že diagnostická přesnost FeNO při souběžném hodnocení zánětlivých vzorců značně stoupá.
50. Donohue JF, Jain N. Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates. Respir Med 2013; 107:943–952.
• Výsledky metaanalýzy ukázaly, že četnost exacerbací astmatu byla při léčbě založené na hodnocení FeNO nižší než při léčbě založené na klinickém hodnocení, což naznačuje, že díky FeNO lze rozpoznat pacienty, kteří budou reagovat na podávání kortikosteroidů.
51. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:453–459.
52. Cowan DC, Cowan JO, Palmay R, et al. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax 2010; 65:384–390.
53. Shaw DE, Berry MA, Thomas M, et al. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:231–237.
54. Pijnenburg MW, Bakker EM, Lever S, et al. High fractional concentration of nitric oxide in exhaled air despite steroid treatment in asthmatic children. Clin Exp Allergy 2005; 35:920–925.
55. Szefler SJ, Mitchell H, Sorkness CA, et al. Management of asthma based on exhaled nitric oxide in addition to guideline‑based treatment for inner‑city adolescents and young adults: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372:1065–1072.
56. de Jongste JC, Carraro S, Hop WC, et al. Daily telemonitoring of exhaled nitric oxide and symptoms in the treatment of childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:93–97.
57. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005; 352:2163–2173.
58. Petsky HL, Cates CJ, Lasserson TJ, et al. A systematic review and meta‑analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric ­oxide or sputum eosinophils). Thorax 2012; 67:199–208.
• Autoři na základě výsledků metaanalýzy dospěli k názoru, že využití FeNO v klinické praxi je zřejmě spojeno s poklesem dávek IKS, ne však s četností exacerbací astmatu (primární výsledný ukazatel). Za nutné považují provedení dalších studií.
59. Pérez‑de‑Llano LA, Carballada F, Castro Añón O, et al. Exhaled nitric oxide predicts control in patients with difficult‑to‑treat asthma. Eur Respir J 2010; 35:1221–1227.
60. Powell H, Murphy VE, Taylor DR, et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double‑blind, randomised controlled trial. Lancet 2011; 378:983–990.
61. Malerba M, Ragnoli B, Radaeli A, Ricciardolo FLM. Long‑term adjustment of stable asthma treatment with fractional exhaled nitric oxide and sputum eosinophils. Eur J Inflamm 2012; 10:383–392.
• V otevřené studii bez kontrolní skupiny bylo doloženo snížení mediánu dávky steroidů, zlepšení skóre příznaků a pokles FeNO i zastoupení eozinofilů ve sputu u 14 nemocných s lehkým až středně těžkým astmatem léčených podle FeNO a zastoupení eozinofilů ve sputu s využitím krokového algoritmu.
62. Calhoun WJ, Ameredes BT, King TS, et al. Comparison of physician‑, biomarker‑, and symptom‑based strategies for adjustment of inhaled corticosteroid therapy in adults with asthma: the BASALT randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2012; 308:987–997.
63. Gibson PG. Using fractional exhaled nitric oxide to guide asthma therapy: design and methodological issues for ASthma TReatment ALgorithm studies. Clin Exp Allergy 2009; 39:478–490.

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     2,5/5, hodnoceno 124x
 
 

Kreditovaný kurz

 

Chronická obstrukční plicní nemoc

Autor kurzu: MUDr. Lucie Heribanová
Kurz je ohodnocen 4 kredity ČLK

 
 
 
 
 
 
 

nejčtenější články