Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Aktuální číslo
Archiv čísel
Informace o časopisu
Redakce
 

PREDIKTORY EXACERBACÍ CHRONICKÉ OBSTRUKČNÍ PLICNÍ NEMOCI

Autoři: Takeo Ishiiaa,b, Kozui Kidaaa,b

Autoři - působiště: aRespiratory Care Clinic, Nippon Medical School, bDepartment 
of Pulmonary Medicine and Oncology, Graduate School of Medicine, Nippon Medical School, Tokio, Japonsko

Článek: Curr Opin Pulm Med/CS 2014;11:30-36.
Počet zobrazení článku: 513x

Specializace: alergologie a imunologie pneumologie a ftizeologie
odemčeno odemčeno

Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations
 
předchozí článek  
zobrazit obsah  zobrazit obsah  
 
následující článek
 

Souhrn

Účel přehledu:
Existuje fenotyp chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) s častým výskytem exacerbací nezávislým na závažnosti onemocnění. Klíčový význam má vývoj metod umožňujících rozpoznávání pacientů ohrožených častými exacerbacemi. Cílem tohoto přehledového článku je podat kritický přehled o publikacích z poslední doby vztahujících se k predikci exacerbací CHOPN a navrhnout doporučení ohledně budoucího výzkumu.

Nové poznatky:
Ačkoli existuje mnoho studií, v nichž byly k predikci budoucích exacerbací využívány zánětlivé biomarkery, je pravděpodobné, že tyto biomarkery představují spíše důsledek než příčinu těchto exacerbací. Do kauzálních drah jsou zapojeny genetické prediktory. Chceme‑li tedy porozumět mechanismu exacerbací a vyvíjet nové léčebné postupy, musíme se zaměřit na genetické aspekty CHOPN. S výskytem exacerbací mají spojitost některé jednonukleotidové polymorfismy, přičemž jedinci s genotypy chránícími před infekcí jsou méně náchylní k exacerbacím. Sami jsme naopak publikovali zjištění, že se sníženým rizikem exacerbací CHOPN souvisí ztráta lektinu Siglec‑14, který je pravděpodobně zapojen do obrany hostitele.

Souhrn:
Měli bychom vzít v úvahu, že protein zapojený do obrany hostitele, jakým je Siglec‑14, jenž může rovněž spouštět nadměrnou imunologickou odpověď, může rovněž generovat nežádoucí lokální a systémový zánět, potenciálně ohrožující hostitele, a může vést k rozvoji fenotypu CHOPN s častými exacerbacemi, k progresi této nemoci a k výskytu komorbidit.

Klíčová slova:
chronická obstrukční plicní nemoc, infekce, lektiny, patogeneze, varianty počtu kopií, zánět

 

ÚVOD

V konsenzuální zprávě Globální iniciativy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) byl navržen nový systém pro klasifikaci chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), umožňující komplexnější posuzování závažnosti onemocnění a zahrnující příznaky s měřítky dušnosti nebo celkového zdravotního stavu, jakož i anamnézu exacerbací CHOPN a omezení průtoku vzduchu [1]. Vzhledem k tomu, že nová klasifikace GOLD je lepším prediktorem budoucích exacerbací než starší klasifikace GOLD [2•,3•], mohla by také vést k účinnější léčbě stabilní CHOPN ve smyslu prevence exacerbací. Exacerbace představují hlavní příčinu úmrtí na CHOPN a rozhodující položku v nákladech spojených s tímto onemocněním [4]. Řada nových léčiv, což se týká i roflumilastu v USA, je schvalována díky své schopnosti snižovat výskyt exacerbací [5].

Respirační infekce jsou považovány za běžnou příčinu exacerbací CHOPN [6] a byly z tohoto hlediska zkoumány. O podmínkách souvisejících s hostiteli těchto infekcí, tedy s pacienty trpícími CHOPN, jsme ovšem věděli jen málo, dokud nebyl nedávno popsán fenotyp CHOPN s častými exacerbacemi vyskytujícími se nezávisle na závažnosti onemocnění [7], který je v čase neměnný [8•].

Uvedený fenotyp nesouvisí pouze s progresí CHOPN, nýbrž i s její patogenezí, neboť se možná vyvíjí ještě dříve, než je u konkrétního pacienta, zejména u kuřáka, diagnostikována CHOPN. Fletcher a Peto [9] doložili „přirozený“ vývoj CHOPN (znázorněný Fletcherovou‑Petovou křivkou), přičemž ukázali, že omezení průtoku vzduchu během výdechu, definované jednosekundovou usilovnou vitální kapacitou (forced expiratory volume in 1 s, FEV1), se během dospělosti s věkem zvýrazňuje a že kouření vede k urychlení zmíněného procesu, aniž by způsobovalo hypersekreci hlenu (obr. 1A). Burrows [10] následně popsal, že někteří pacienti s CHOPN mohou procházet obdobími exacerbací a remisí za progresivního zhoršování funkcí vlivem jednotlivých epizod (obr. 1B) [11]. Navíc platí, že dříve než je u kuřáků stanovena diagnóza CHOPN, může mít těžký zánět podmíněný plicní infekcí danou kouřením u osob s fenotypem charakterizovaným častými exacerbacemi, zejména pokud je tento fenotyp předurčen převážně geneticky, vliv i na rozvoj emfyzému a dalších onemocnění dýchacích cest souvisejících s CHOPN.

Obr. 1. Možné cesty „přirozeného“ vývoje CHOPN. A: Fletcherova‑Petova křivka, uváděná v doporučených postupech GOLD. B: Cesty „přirozeného“ vývoje, které mohou různými způsoby vést k těžké CHOPN, jak popsal Burrows [10]. Někteří pacienti s fenotypem charakterizovaným častými exacerbacemi mohou procházet opakovanými exacerbacemi a remisemi, které mají za následek progresi CHOPN – tato cesta je označena jako B [11]. FEV1 (forced expiratory volume in 1 s) – jednosekundová usilovná vitální kapacita; GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) – Globální iniciativa pro chronickou obstrukční plicní nemoc; CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc
A – Převzato se svolením z [9]; B – převzato se svolením z [10] (copyright Elsevier).

Víme tedy, že existuje „fenotyp s častými exacerbacemi“, ovlivňující patogenezi a progresi CHOPN, a že je proto nutné ozřejmit faktory, které by mohly přispívat k predikci výskytu tohoto fenotypu.

SOUČASNÝ STAV ZNALOSTÍ O EXACERBACÍCH – FAKTORY POZOROVANÉ V KLINICKÝCH PODMÍNKÁCH

Bylo popsáno, že fenotyp s častými exacerbacemi má spojitost se zvýšeným počtem leukocytů, s předchozím výskytem exacerbací, s anamnézou gastroezofageálního refluxu a se závažností obstrukce dýchacích cest [7].

Pokud jde o zánětlivé biomarkery, ve studii zahrnující větší populaci bylo prokázáno, že souběžné zvýšení koncentrace C‑reaktivního proteinu, koncentrace fibrinogenu a počtu leukocytů je spojeno se zvýšeným rizikem exacerbací [12••]. Bylo také zjištěno, že u pacientů s CHOPN náchylných k exacerbaci mohou být přítomny vyšší výchozí koncentrace selektin E‑pozitivních endotelových mikročástic (endothelial microparticle, EMP), jež nejsou pouze markerem endoteliální dysfunkce, ale nejspíše hrají určitou roli i při rozvoji zánětu [13,14•]. Koncentrace EMP jsou zvýšeny u CHOPN a jsou přímo úměrné závažnosti emfyzému, takže by mohly představovat biomarker CHOPN jako takové i jejího fenotypu s častými exacerbacemi [15•].

Na náchylnost k exacerbacím mohou mít vliv různé klinické parametry, které se odlišují od plicních funkčních testů hodnotících závažnost CHOPN. Spojitost s výskytem exacerbací CHOPN vykazovaly závažnější plicní emfyzém a zesílení stěn dýchacích cest [16]. Pokud jde o fyzickou zdatnost, prediktory výskytu budoucích exacerbací a hospitalizací souvisejících s CHOPN byly menší počet kroků za den a kratší vzdálenost překonaná při šestiminutovém testu chůzí [17•]. U nemocných s častými exacerbacemi bylo zvýšeno také výchozí skóre v testu pro hodnocení CHOPN (COPD Assessment Test, CAT), což je dotazník o osmi položkách zaměřený na hodnocení a kvantifikaci dopadu příznaků CHOPN na celkový zdravotní stav [18•].

Z hlediska predikce výskytu fenotypu s častými exacerbacemi je užitečné vyhodnocení předchozích exacerbací. Jak již bylo zmíněno, nový klasifikační systém GOLD [1], hodnotící i anamnézu exacerbací CHOPN, lépe předpovídal budoucí exacerbace [2•,3•] a výskyt každé nové závažné exacerbace vyžadující hospitalizaci zhoršoval průběh onemocnění a zvyšoval riziko následné exacerbace [19••]. Zjistili jsme rovněž, že ze tří vícerozměrných hodnoticích nástrojů [indexy BODE (body mass index, obstruction, dyspnea, exercise capacity – index tělesné hmotnosti, obstrukce, dušnost, námahová kapacita), DOSE (dyspnea, obstruction, smoking, exacerbation – dušnost, obstrukce, kouření, exacerbace) a ADO (age, dyspnea, obstruction – věk, dušnost, obstrukce)] byl nejlepším prediktorem exacerbací CHOPN index DOSE, v němž jsou zohledňovány předchozí exacerbace [20•].

Bylo též popsáno, že uvedený fenotyp s častými exacerbacemi je spojen s výskytem komorbidit zahrnujících nejen gastroezofageální reflux, ale také depresi [21•], kognitivní dysfunkci [22•] a rozšíření plicních tepen [23•].

SOUČASNÝ STAV ZNALOSTÍ O EXACERBACÍCH – GENETICKÉ FAKTORY ZHORŠUJÍCÍ IMUNITU

Fenotyp s častými exacerbacemi je poměrně stabilní [7], což nasvědčuje možnému podílu genetického faktoru (genetických faktorů) na jeho rozvoji. Existuje několik sdělení o spojitosti mezi náchylností k exacerbacím a některými genetickými variacemi, vztahujícími se k surfaktantovému proteinu B [24], k lektinu vázajícímu manózu [25] a k chemokinovému ligandu 1 [26]; proteiny kódovanými těmito geny jsou surfaktantový protein, lektin fungující v séru jako receptor rozpoznávající vzory (pattern‑recognition receptor, PRR) a chemokin, přičemž tyto látky mají převážně chránit před bakteriemi a viry. Genetické variace zvyšující tuto schopnost zřejmě snižují náchylnost k infekcím a tedy i k exacerbacím CHOPN.

Byla také popsána spojitost titru imunoglobulinu G souvisejícího s periodontitidou s četností exacerbací [27••]. Úlohu získané imunity a aspirační pneumonie u exacerbací CHOPN a úlohu očkování je třeba dále zkoumat.

NOVÝ PREDIKČNÍ FAKTOR PRO VZNIK FENOTYPU NÁCHYLNÉHO K EXACERBACÍM – ANTIBAKTERIÁLNÍ A PROZÁNĚTLIVÝ LEKTIN SIGLEC‑14

„Siglecs“ (sialic acid‑binding Ig‑like lectins) tvoří skupinu imunoglobulinových lektinů vázajících kyselinu sialovou a exprimovaných převážně na buňkách vrozeného imunitního systému [28]. Siglec‑14 – člen této skupiny vysílající aktivační signály – a Siglec‑5 – jeho inhibiční protějšek s řadou shodných sekvencí jako u Siglec‑14 – jsou exprimovány ­myeloidními buňkami. Siglec‑14 zřejmě přispívá k ochraně hostitele spouštěním zánětlivých odpovědí, jež mohou zároveň vést k exacerbaci CHOPN (obr. 2A) [29•,30]. U lidí zahrnuje původní (nemutovaný, tzv. divokého typu – „wild­‑type“) shluk genů SIGLEC geny SIGLEC14SIGLEC5, zatímco odvozená alela (nulová alela SIGLEC14) zahrnuje jediný fúzní gen SIGLEC14/5, jehož produkt odpovídá na úrovni amino­kyselin Siglec‑5, ovšem bez alely SIGLEC14 [30] (obr. 2B); tato genetická variace je detekována jako varianta počtu ­kopií (copy­‑number variant, CNV). Ztráta Siglec‑14 může mít za následek atenuace imunitních odpovědí na přítomnost patogenních bakterií exprimujících kyseliny sialové, jako je netypovatelný Haemophilus influenzae (NTHi), hlavní původce exacerbací CHOPN [31] exprimující lipooligosacharidy s obsahem kyselin sialových [32••]. Zjistili jsme, že NTHi interaguje se Siglec‑14, aby podpořil tvorbu prozánětlivých cytokinů, a že ztráta ­Siglec‑14, daná homozygocií nulové alely SIGLEC14, je spojena se sníženým rizikem exacerbací CHOPN [29•]. ­Siglec‑14 a jeho návazné signalizační dráhy facilitují osu infekce–zánět–exacerbace v rámci progrese CHOPN, ovšem mohly by se podílet i na ochraně hostitele před bakteriemi, podobně jako výše uvedený lektin vázající manózu.

Obr. 2. Varianty počtu kopií v SIGLEC14 a fenotyp CHOPN s častými exacerbacemi. A: Možný mechanismus v pozadí spojitosti mezi genotypem SIGLEC14 a fenotypem CHOPN s častými exacerbacemi. Siglec‑14 – člen příslušné skupiny se schopností aktivační signalizace – a Siglec‑5 – jeho inhibiční protějšek s řadou shodných sekvencí jako u Siglec‑14 – jsou exprimovány myeloidními buňkami. Siglec‑14 pravděpodobně přispívá k ochraně hostitele tím, že vyvolává zánětlivé odpovědi, ovšem nežádoucím následkem těchto odpovědí může být exacerbace CHOPN. B: Schematické znázornění genů SIGLEC5 a SIGLEC14 jako variant počtu kopií. U lidí zahrnuje původní (nemutovaný) shluk genů SIGLEC geny SIGLEC14 a SIGLEC5 v tandemu, zatímco odvozená alela (nulová alela SIGLEC14) obsahuje jediný fúzní gen SIGLEC14/5, jehož produkt odpovídá na úrovni aminokyselin Siglec‑5, bez alely SIGLEC14. CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc; NTHi – netypovatelný Haemophilus influenzae
A – Převzato se svolením z [29•]; B – upraveno se svolením podle [30].

NOVÉ POHLEDY VYPLÝVAJÍCÍ Z VÝZKUMU SIGLEC‑14 – LEKTINY A PROTEINY SOUVISEJÍCÍ S GLYKOSYLACÍ

Vzhledem k tomu, že exacerbace bývají většinou spouštěny virovou či bakteriální infekcí, mohli bychom spekulovat o tom, že s fenotypem charakterizovaným častými exacerbacemi jsou spojeny genetické variace molekul rozpoznávajících vzory, jako jsou TLR (Toll‑like receptors) a NLR (NOD‑like receptors). Lektin vázající manózu je druh kolektinu patřící mezi Ca2+‑dependentní lektiny a představuje solubilní receptor PRR. Kolektiny jsou zásadně důležité pro vrozenou imunitu a zahrnují i surfaktanty A a D. Genetické variace surfaktantového proteinu D jsou u bělošských i japonských populací spojovány s emfyzémem [33•,34•], jakož i s progresí CHOPN [35•], a proto se předpokládá i jejich souvislost s exacerbacemi CHOPN. Siglec‑8 je inhibiční člen skupiny lektinů označovaných jako Siglec, exprimovaných na eozinofilech a žírných buňkách, a jeho genetická variace souvisí s bronchiálním astmatem [36]. U CHOPN byla popsána i eozinofilní exacerbace [37,38] a byla doložena spojitost mezi údajem o alergickém fenotypu a rizikem exacerbací CHOPN [39]. Platí tedy, že nejen Siglec‑14, ale i další členové skupiny Siglecs včetně Siglec‑8 mohou být zapojeni do patogeneze různých typů exacerbací – bakteriálních, alergických a snad i virových. Geny pro většinu členů skupiny Siglecs se shlukují na chromosomu 19q13.3–4 [40], přičemž tato oblast se podle vazebné analýzy nachází poměrně blízko lokusu podmiňujícího náchylnost k CHOPN s časným nástupem [41] a podle rozsáhlejší celogenomové asociační studie má dokonce vztah k CHOPN jako takové [42•]. Členové skupiny Siglecs mohou rozhodujícím způsobem zasahovat i do patogeneze CHOPN, a to prostřednictvím modifikace náchylnosti k exacerbacím.

Členové skupiny Siglecs se mohou podílet na rozpoznávání „sebe sama“ s využitím kyselin sialových, jež jsou exprimovány na povrchu buněk hostitele [28]. Viry vázající kyseliny sialové, například chřipkový virus, ovšem využívají kyselin sialových na povrchu lidských buněk k tomu, aby tyto buňky infikovaly [32••]. Proteiny související s glykosylací by proto také mohly být vhodnými kandidáty pro výzkum patogeneze. Heterozygotní myši s vyřazenou Fut8 (α1,6‑fukosyltransferázou) vykazovaly fenotyp s náchylností k emfyzému [43•]; podobně také genetická variace způsobující záměnu aminokyseliny ve FUT8 byla u lidí spojena s rozvojem emfyzému [44] a pacienti s nižší sérovou aktivitou Fut8 vykazovali častější exacerbace [45•]. Proteiny související s glykosylací, jako je Fut8, mohou rovněž mít určitý význam pro náchylnost k exacerbacím.

NOVÉ POHLEDY VYPLÝVAJÍCÍ Z VÝZKUMU SIGLEC‑14 – VARIANTY POČTU KOPIÍ, EVOLUCE A ROZDÍLY MEZI ETNIKY

Nulovou (null) variantu SIGLEC14 lze považovat za CNV (viz obr. 2B). V porovnání s jednonukleotidovými polymorfismy mohou mít CNV závažný vliv na náchylnost jedince k onemocnění [46], což se vztahuje i na exacerbace CHOPN. Například CNV antibakteriálního peptidu β‑defenzinu byla spojována s CHOPN, což vedlo k formulaci hypotézy, podle níž je β‑defenzin zapojen do patogeneze CHOPN prostřednictvím modifikace náchylnosti k exacerbacím [47].

Exprese kyselin sialových mikrobem NTHi je zřejmě důsledkem evolučního procesu poskytujícího výhodu vyjádřenou napodobováním „molekulárních vzorů spojených se sebou samým“ vycházejících z kyselin sialových, jež jsou normálně rozpoznávány inhibičními členy skupiny Siglecs, jako je Siglec‑5. Zkřížené rozpoznávání členem Siglec‑14 (aktivační protějšek) zřejmě odpovídá evoluční odpovědi hostitele na tento evoluční vývoj bakterií. Tato odpověď hostitele však může rovněž vyvolávat nežádoucí zánět, který je pro hostitele s chronickým onemocněním typu CHOPN škodlivý (viz obr. 2A) [29•], neboť očekávaná délka lidského života se během posledních 200 let v důsledku industrializace zdvojnásobila až ztrojnásobila [48].

Jižní a jihovýchodní Asie je považována za epicentrum přenosu virů chřipky napříč živočišnými druhy, například mezi stěhovavými ptáky (přirozený hostitel) a lidmi. Infekce virem chřipky často vede k sekundární infekci mikrobem NTHi, přičemž ta je nezřídka provázena závažnějšími příznaky a zvýšenou úmrtností, zřejmě na podkladě „cytokinové bouře“. Nedostatek Siglec‑14 by mohl mitigovat „cytokinovou bouři“ spouštěnou sekundární infekcí NTHi. Tím by bylo možno vysvětlit, proč je četnost výskytu nulové alely SIGLEC14 v Asii vysoká, a to navzdory možnému riziku snížené imunologické kontroly nad dalšími bakteriálními patogeny exprimujícími kyseliny sialové (T. Angata, 2013, osobní sdělení). V industrializovaných zemích je četnost exacerbací u bělochů [49,50] vyšší než u japonských populací [20•,51•]. Tento rozdíl mezi společnostmi týkající se četnosti exacerbací by bylo možno částečně vysvětlit četností nulové alely SIGLEC14 [30]. Rozdíly v četnosti alel různých genetických variací souvisejících s fenotypem charakterizovaným častými exacerbacemi mohou být příčinou odlišností různých sociálních skupin týkajících se četnosti exacerbací, a proto jsou rozdíly mezi etniky novým a rozhodujícím hlediskem pro určování genetických faktorů souvisejících s fenotypem charakterizovaným častými exacerbacemi.

Makroskopické evoluční změny jsou rovněž důležité. Pokles laryngu, k němuž došlo během vývoje od šimpanzů k lidem, přivedl na scénu spánkovou apnoi a gastroezofageální reflux [52,53], přičemž obě tato onemocnění souvisejí s rizikem exacerbací [7,54]. Je proto zapotřebí dalšího výzkumu genetických faktorů souvisejících s anatomickými rysy.

Lidé získali během evoluce gen SIGLEC14, ovšem myši tento gen nemají [55•]. Poznatky ze studií využívajících myši s vyřazením určitých genů přitom měly značný dopad na výzkum CHOPN. Nicméně musíme být opatrní a mít na paměti, že lidé mají určité geny, které myši nemají, například Siglec‑14, přičemž tento gen může být z evolučního hlediska příčinou CHOPN i jejích exacerbací.

NOVÉ POHLEDY VYPLÝVAJÍCÍ Z VÝZKUMU SIGLEC‑14 – DLOUHOVĚKOST A NEŽÁDOUCÍ ZÁNĚT

Siglec‑14, který byl v předprůmyslové éře, kdy neexistovala antibiotika, nezbytný pro ochranu lidí před bakteriálními infekcemi, mohl během evoluce začít navozovat nežádoucí chronický zánět s chronickým onemocněním typu CHOPN; očekávaná délka života při narození totiž během průmyslové éry stoupla [48], v důsledku čehož se mohl objevit fenotyp s častými exacerbacemi. Závažný, nadměrný zánět, jehož rozsah přesahuje rámec nutný pro ochranu před infekčními patogeny, je jednou z charakteristik exacerbací CHOPN a je standardně léčen systémovým podáváním steroidů, tedy jinak než pneumonie nebo akutní bronchitida. Vzhledem k tomu, že matrixová metaloproteináza 9 (MMP‑9) navozená lipopolysacharidy (LPS) v našem myším modelu exacerbace CHOPN [56•] a exprese MMP‑12 alveolárními makrofágy navozená LPS korelovala u lidí se závažností emfyzému [57•], nadměrná exprese proteáz včetně MMP navozená opakovanými exacerbacemi může mít za následek progresi CHOPN.

ZÁVĚR

Nedávno byl popsán fenotyp s častými exacerbacemi [7], přičemž se zkoumala zejména jeho spojitost s markery zánětu. Chceme‑li ovšem popsat predikční markery a cíle pro léčebné intervence, jimiž bychom dokázali řešit exacerbace CHOPN a zbrzdit progresi onemocnění, měli bychom v budoucnu zkoumat kauzální genetické markery, jako je SIGLEC14.

Během evoluce byl Siglec‑14 zapotřebí k ochraně před bakteriálními infekcemi, nicméně v éře delší očekávané doby života může navozovat nežádoucí chronický zánět provázející CHOPN; ve spojitosti s tímto zánětem mohl vzniknout také fenotyp s častými exacerbacemi. Spekulujeme o tom, že uvedený fenotyp možná nejen způsobuje progresi CHOPN, ale že může být zapojen i do patogeneze CHOPN jako takové. O hypotetické úloze Siglec‑14 v patogenezi CHOPN jsme zde diskutovali (obr. 3) [31]. Antibakteriální, leč prozánětlivé molekuly, jako je Siglec‑14, by vyvolávaly opakované exacerbace a nadměrné zánětlivé odpovědi či „opakování bludných kruhů“, jež by mohly mít za následek lokální a systémový chronický zánět. Tento chronický, avšak repetitivní a intermitentní zánět by tedy mohl být příčinou rozvoje fenotypu CHOPN s častými exacerbacemi (především fenotypu C a D podle klasifikace GOLD), progrese tohoto onemocnění a jeho komorbidit (aterosklerózy [58••], osteoporózy [59•] a snad i malignit).

Obr. 3. Hypotetická úloha antibakteriální, ale také prozánětlivé molekuly, Siglec‑14, v patogenezi CHOPN jako systémového onemocnění. Antibakteriální, leč prozánětlivé lektiny, jako je Siglec‑14, mohou u CHOPN opakovaně navozovat nežádoucí chronický zánět, což odpovídá „fenotypu s častými exacerbacemi“. Tento fenotyp způsobuje „lokální a systémový“ chronický zánět s nadměrnou expresí proteáz (např. MMP‑9 a MMP‑12), což vede k rozvoji CHOPN, k její progresi a k rozvoji komorbidit včetně aterosklerózy, osteoporózy a malignit. CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc; NTHi – netypovatelný Haemophilus influenzae
Upraveno se svolením podle [31].

Vzhledem k tomu, že ztráta Siglec‑14 je při homozygocii nulové alely SIGLEC14 spojena se sníženým rizikem exacerbací a obstrukce průtoku vzduchu u CHOPN [29•], je související výzkum dobrým modelem pro pátrání po genetickém prediktoru náchylnosti k exacerbacím prostřednictvím zkoumání CNV na ose infekce–zánět–exacerbace. Pátrání po genech způsobujících rozvoj fenotypu s častými exacerbacemi může vyústit v objev prediktorů exacerbací a v hlubší porozumění patogenezi CHOPN.

Prohlášení

Naše poděkování si zaslouží dr. Takashi Angata za osobní sdělení a obecné diskuse, dr. Peter D. Paré pak rovněž za obecné diskuse. Tato práce byla podpořena programem Advanced Research for Medical Products Mining Programme Národního institutu biomedicínských inovací (National Institute of Biomedical Innovation, NIBIO) v Japonsku [K. Kida]. Editorská práce zajistila přijatelný standard angličtiny použité v originální verzi tohoto článku.

Střet zájmů

Autoři neuvedli žádný střet zájmů.

Adresa pro korespondenci:

Takeo Ishii, MD, PhD,

Respiratory Care Clinic,

Nippon Medical School, 4‑7‑15‑8F,

Kudan‑minami, Chiyoda‑ku,

Tokyo 102‑0074, Japan

E‑mail: tishii@nms.ac.jp

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné,
•• = mimořádně významné.
1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; 2011 [přístup 13. listopadu 2013].
2. Lange P, Marott JL, Vestbo J, et al. Prediction of the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease, using the new GOLD classification: a study of the general population. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186:975–981.
• Tento článek a článek uvedený v [3•] představují klíčové práce, neboť v nich bylo poprvé prokázáno, že nová klasifikace GOLD umožňuje lepší predikci budoucích exacerbací než starší klasifikace a že nová doporučení GOLD mohou být v klinických podmínkách užitečná.
3. Soriano JB, Alfageme I, Almagro P, et al. Distribution and prognostic validity of the new Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease grading classification. Chest 2013; 143:694–702.
• Viz [2•].
4. Perera PN, Armstrong EP, Sherrill DL, Skrepnek GH. Acute exacerbations of COPD in the United States: inpatient burden and predictors of costs and mortality. COPD 2012; 9:131–141.
5. US Food and Drug Administration. FDA approves new drug to treat chronic obstructive pulmonary disease. http://www.fda.gov/NewsEvents/newsroom/PressAnnouncements/ucm244989.htm. 2011 [přístup 1. října 2013].
6. Mallia P, Singanayagam A, Johnston SL. Virus‑bacteria interactions in COPD exacerbations. Eur Respir Monogr 2013; 60:76–83.
7. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010; 363:1128–1138.
8. Donaldson GC, Müllerova H, Locantore N, et al. Factors associated with change in exacerbation frequency in COPD. Respir Res 2013; 14:79.
• Ačkoli většina pacientů s CHOPN se postupem času nepřesouvá z jedné ka­tegorie do druhé, někteří se přesouvat budou. Autoři práce potvrdili, že fenotyp s častými exacerbacemi je poměrně stabilní, a zjistili, že žádný parametr jasně nepředpovídá bezprostředně hrozící změnu kategorie podle četnosti exacerbací.
9. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977; 1:1645–1648.
10. Burrows B. An overview of obstructive lung diseases. Med Clin North Am 1981; 65:455–471.
11. Rennard SI, Vestbo J. Natural histories of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008; 5:878–883.
12. Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, et al. Inflammatory biomarkers and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2013; 309:2353–2361.
•• Ve studii bylo doloženo, že souběžně zvýšené koncentrace C‑reaktivního proteinu a fibrinogenu a zvýšený počet leukocytů u osob s CHOPN byly spojeny se zvýšeným rizikem výskytu exacerbací; bylo zde poukázáno na možnost, že uvedené markery by bylo možno u fenotypu s častými exacerbacemi používat ke stratifikaci rizika.
13. Chironi GN, Boulanger CM, Simon A, et al. Endothelial microparticles in diseases. Cell Tissue Res 2009; 335:143–151.
14. Takahashi T, Kobayashi S, Fujino N, et al. Increased circulating endothelial microparticles in COPD patients: a potential biomarker for COPD exacerbation susceptibility. Thorax 2012; 67:1067–1074.
• V této práci a v práci uvedené v [15•] se prokázalo, že selektin E‑EMP (endotelové mikročástice), které nejsou jen markerem endoteliální dysfunkce, ale zřejmě se podílejí i na rozvoji zánětu, by mohly být biomarkerem CHOPN a jejího fenotypu s častými exacerbacemi.
15. Thomashow MA, Shimbo D, Parikh MA, et al. Endothelial microparticles in mild chronic obstructive pulmonary disease and emphysema. The Multi‑Ethnic Study of Atherosclerosis Chronic Obstructive Pulmonary Disease study. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:60–68.
• Viz [14•].
16. Han MK, Kazerooni EA, Lynch DA, et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in the COPD Gene study: associated radiologic phenotypes. Radiology 2011; 261:274–282.
17. Moy ML, Teylan M, Weston NA, et al. Daily step count predicts acute exacerbations in a US Cohort with COPD. PLoS ONE 2013; 8:e60400.
• Článek obhajuje oprávněnost požadavku na začlenění podpory tělesné aktivity mezi strategie pro prevenci exacerbací, a to nezávisle na plicních funkcích.
18. Mackay AJ, Donaldson GC, Patel ARC, et al. Usefulness of the chronic obstructive pulmonary disease assessment test to evaluate severity of COPD exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:1218–1224.
• Podle článku je skóre CAT užitečné nejen pro posouzení kvality života u stabilní CHOPN, nýbrž také pro vyhodnocení stavu během exacerbací a pro predikci výskytu fenotypu s častými exacerbacemi.
19. Suissa S, Dell’Aniello S, Ernst P. Long‑term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax 2012; 67:957–963.
•• Jak bylo zmíněno v článku uvedeném v [11], existuje jen málo zpráv o dlouhodobém „přirozeném“ vývoji CHOPN, přičemž právě toto je klíčová práce o „přirozeném“ vývoji CHOPN s fenotypem charakterizovaným častými exacerbacemi.
20. Motegi T, Jones RC, Ishii T, et al. A comparison of three multidimensional indices of COPD severity as predictors of future exacerbations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2013; 8:259–271.
• Podle článku je index DOSE lepším prediktorem exacerbací CHOPN než další vícerozměrné hodnoticí nástroje.
21. Papaioannou AI, Bartziokas K, Tsikrika S, et al. The impact of depressive symptoms on recovery and outcome of hospitalised COPD exacerbations. Eur Respir J 2013; 41:815–823.
• Tato studie a články uvedené v [22•] a [23•] dokazují, že komorbidity a/nebo přidružené patologické stavy netýkající se přímo plic rovněž představují rozhodující faktory pro predikci fenotypu s častými exacerbacemi.
22. Dodd JW, Charlton RA, Van Den Broek MD, Jones PW. Cognitive dysfunction in patients hospitalized with acute exacerbation of COPD. Chest 2013; 144:119–127.
• Viz [21•].
23. Wells JM, Washko GR, Han MK, et al. Pulmonary arterial enlargement and acute exacerbations of COPD. N Engl J Med 2012; 367:913–921.
• Viz [21•].
24. Foreman MG, DeMeo DL, Hersh CP, et al. Polymorphic variation in surfactant protein B is associated with COPD exacerbations. Eur Respir J 2008; 32:938–944.
25. Lin CL, Siu LK, Lin JC, et al. Mannose‑binding lectin gene polymorphism contributes to recurrence of infective exacerbation in patients with COPD. Chest 2011; 139:43–51.
26. Takabatake N, Shibata Y, Abe S, et al. A single nucleotide polymorphism in the CCL1 gene predicts acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:875–885.
27. Takahashi T, Muro S, Tanabe N, et al. Relationship between periodontitis‑related antibody and frequent exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. PLoS ONE 2012; 7:e40570.
•• Studie naznačuje význam získané imunity pro exacerbace CHOPN a její fenotyp s častými exacerbacemi, ovšem dosavadní výzkum v tomto směru není dostatečný.
28. Crocker PR, Paulson JC, Varki A. Siglecs and their roles in the immune system. Nat Rev Immunol 2007; 7:255–266.
29. Angata T, Ishii T, Motegi T, et al. Loss of Siglec‑14 reduces the risk of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. Cell Mol Life Sci 2013; 70:3199–3210.
• Práce dokládá, že antibakteriální, leč prozánětlivé lektiny, jako je Siglec‑14, facilitují osu infekce–zánět–exacerbace v rámci progrese CHOPN a že tyto lektiny mohou představovat slibné cíle pro léčbu CHOPN jakožto systémového onemocnění.
30. Yamanaka M, Kato Y, Angata T, Narimatsu H. Deletion polymorphism of ­SIGLEC14 and its functional implications. Glycobiology 2009; 19:841–846.
31. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359:2355–2365.
32. Varki A, Gagneux P. Multifarious roles of sialic acids in immunity. Ann N Y Acad Sci 2012; 1253:16–36.
•• Kyseliny sialové tvoří rozmanitou skupinu monosacharidů široce exprimovaných na všech buněčných površích obratlovců a takzvaných „vyšších“ bezobratlých, jakož i na některých bakteriích, které vstupují do interakcí s obratlovci. Souhrnný článek uvádí příklady biologických rolí kyselin sialových v rámci imunity, přičemž důraz je kladen na evoluční perspektivu.
33. Foreman MG, Kong X, DeMeo DL, et al. Polymorphisms in surfactant protein‑D are associated with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol 2011; 44:316–322.
• Tato práce a práce uvedené v [34•] a [35•] doložily, že na patogenezi a progresi CHOPN se podílí jeden z lektinů typu C, surfaktantový protein D, a to zřejmě prostřednictvím modifikace náchylnosti k exacerbacím.
34. Ishii T, Hagiwara K, Kamio K, et al. Involvement of surfactant protein D in emphysema revealed by genetic association study. Eur J Hum Genet 2012; 20:230–235.
• Viz [33•].
35. Ishii T MT, Hattori K, Yamada K, et al. Association between serum concentration of surfactant protein D and progression of chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Nippon Medical School 2012; 79:498–500.
• Viz [33•].
36. Gao PS, Shimizu K, Grant AV, et al. Polymorphisms in the sialic acid‑binding immunoglobulin‑like lectin‑8 (Siglec‑8) gene are associated with susceptibility to asthma. Eur J Hum Genet 2010; 18:713–719.
37. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:662–671.
38. Gao P, Zhang J, He X, et al. Sputum inflammatory cell‑based classification of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One 2013; 8:e57678.
39. Jamieson DB, Matsui EC, Belli A, et al. Effects of allergic phenotype on respiratory symptoms and exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:187–192.
40. Angata T, Varki A. Cloning, characterization, and phylogenetic analysis of siglec‑9, a new member of the CD33‑related group of siglecs. Evidence for co‑evolution with sialic acid synthesis pathways. J Biol Chem 2000; 275:22127–22135.
41. Silverman EK, Mosley JD, Palmer LJ, et al. Genome‑wide linkage analysis of severe, early‑onset chronic obstructive pulmonary disease: airflow obstruction and chronic bronchitis phenotypes. Hum Mol Genet 2002; 11:623–632.
42. Cho MH, Castaldi PJ, Wan ES, et al. A genome‑wide association study of COPD identifies a susceptibility locus on chromosome 19q13. Hum Mol Genet 2012; 21:947–957.
• Geny pro většinu členů skupiny Siglecs se nacházejí ve shluku na chromosomu 19q13.3–4, přičemž tato oblast se podle vazebné analýzy a podle rozsáhlejší celogenomové asociační studie nachází poměrně blízko lokusu podmiňujícího náchylnost k CHOPN s časným nástupem.
43. Gao C, Maeno T, Ota F, et al. Sensitivity of heterozygous a1,6‑fucosyltransferase knock‑out mice to cigarette smoke‑induced emphysema: implication of aberrant transforming growth factor‑b signaling and matrix metalloproteinase gene expression. J Biol Chem 2012; 287:16699–16708.
• V této studii a v článcích uvedených v [41] a [42•] se prokázalo, že Fut8 (α1,6‑fukosyltransferáza) souvisí s patogenezí emfyzému u lidí a u myší a že má možná vztah i k fenotypu s častými exacerbacemi.
44. Yamada M, Ishii T, Ikeda S, et al. Association of fucosyltransferase 8 (FUT8) polymorphism Thr267Lys with pulmonary emphysema. J Hum Genet 2011; 56:857–860.
45. Kamio K, Yoshida T, Gao C, et al. alpha1,6‑Fucosyltransferase (Fut8) is implicated in vulnerability to elastase‑induced emphysema in mice and a possible non‑invasive predictive marker for disease progression and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Biochem Biophys Res Commun 2012; 424:112–117.
• Viz [40].
46. Cohen J. Genomics. DNA duplications and deletions help determine health. Science 2007; 317:1315–1317.
47. Janssens W, Nuytten H, Dupont LJ, et al. Genomic copy number determines functional expression of {beta}‑defensin 2 in airway epithelial cells and associates with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:163–169.
48. Finch CE. Evolution of the human lifespan, past, present, and future: phases in the evolution of human life expectancy in relation to the inflammatory load. Proc Am Philos Soc 2010; 156:9–44.
49. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone pro­pionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356:775–789.
50. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4‑year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359:1543–1554.
51. Nishimura M, Makita H, Nagai K, et al. Annual change in pulmonary function and clinical phenotype in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:44–52.
• První, poměrně rozsáhlá epidemiologická studie zaměřená na CHOPN u jiných než bělošských populací, která poskytuje údaje o longitudinálních změnách plicních funkcí a také o četnosti exacerbací v průmyslové asijské zemi.
52. Davidson TM. The great leap forward: the anatomic basis for the acquisition of speech and obstructive sleep apnea. Sleep Med 2003; 4:185–194.
53. Laitman JT, Reidenberg JS. The human aerodigestive tract and gastroeso­phageal reflux: an evolutionary perspective. Am J Med 1997; 103:2S–8S.
54. Marin JM, Soriano JB, Carrizo SJ, et al. Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: the overlap syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:325–331.
55. Pillai S, Netravali IA, Cariappa A, Mattoo H. Siglecs and immune regulation. Annu Rev Immunol 2012; 30:357–392.
• Nejnovější přehled týkající se skupiny Siglecs.
56. Kobayashi S, Fujinawa R, Ota F, et al. A single dose of LPS into mice with emphysema mimics human COPD exacerbation as assessed by micro‑CT. Am J Respir Cell Mol Biol 2013; 49:971–977.
• V článku je prezentován nový myší model exacerbací CHOPN, ve kterém byla přítomnost emfyzému hodnocena pomocí CT a jako stimulans byly použity LPS. MMP‑9 byla v tomto modelu indukována s využitím LPS, což nasvědčuje zapojení MMP do rozvoje exacerbací.
57. Ishii T, Abboud RT, Wallace AM, et al. Alveolar macrophage proteinase/antiproteinase expression and lung function/emphysema. Eur Respir J 2014; 43:82–91.
• Exprese MMP‑12 alveolárními makrofágy indukovaná pomocí LPS u lidí korelovala se závažností emfyzému, což svědčí pro zapojení MMP indukovaných v rámci imunitní odpovědi do patogeneze CHOPN.
58. Patel AR, Kowlessar BS, Donaldson GC, et al. Cardiovascular risk, myocardial injury, and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:1091–1099.
•• Tato studie a práce uvedená v [56•] poprvé naznačily, že exacerbace CHOPN mají vliv i na komorbidity.
59. Kiyokawa H, Muro S, Oguma T, et al. Impact of COPD exacerbations on osteoporosis assessed by chest CT scan. COPD 2012; 9:235–242.
• Viz [55•].

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     2,5/5, hodnoceno 111x
 
 

Kreditovaný kurz

 

Chronická obstrukční plicní nemoc

Autor kurzu: MUDr. Lucie Heribanová
Kurz je ohodnocen 4 kredity ČLK

 
 
 
 
 
 
 

nejčtenější články