Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Aktuální číslo
Archiv čísel
Informace o časopisu
Redakce
 

MÁ SMYSL PŘI TĚŽKÉM ASTMATU PODÁVAT MAKROLIDY?

Autoři: Guy G. Brussella,b, Guy Joosaa

Autoři - působiště: aDepartment of Respiratory Medicine, Ghent University Hospital Gent, Belgie,, bDepartment of Respiratory Medicine a Department of Epidemiology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Nizozemsko

Článek: Curr Opin Pulm Med/CS 2014;11:13-19.
Počet zobrazení článku: 852x

Specializace: alergologie a imunologie pneumologie a ftizeologie
odemčeno odemčeno

Is there a role for macrolides in severe asthma?
 
předchozí článek  
zobrazit obsah  zobrazit obsah  
 
následující článek
 

Souhrn

Účel přehledu:
Těžké astma představuje heterogenní syndrom, zahrnující několik odlišných klinických fenotypů. Různé molekulární a buněčné dráhy či endotypy určují typ zánětu dýchacích cest v pozadí těžkého astmatu, které lze rozdělit na eozinofilní (alergické a nealergické) a neeozinofilní (neutrofilní a paucigranulocytární). V tomto přehledovém článku diskutujeme o potenciální úloze makrolidů v léčbě těžkého astmatu dospělých.

Nové poznatky:
Udržovací léčba nízkými dávkami makrolidů, jako jsou erythromycin a azithromycin, zajišťuje klinický přínos u několika chronických onemocnění dýchacích cest provázených neutrofilním zánětem, k nimž patří cystická fibróza (CF), non‑CF bronchiektazie a chronická obstrukční plicní nemoc se sklonem k exacerbacím. Ačkoli v několika krátkodobých studiích s podáváním makrolidů u lehkého až středně těžkého astmatu nebylo prokázáno zlepšení plicních funkcí, ve studii Azithromycin in Severe Asthma byl doložen významný pokles četnosti exacerbací u pacientů trpících těžkým neeozinofilním astmatem se sklonem k exacerbacím. Vzhledem k tomu, že dlouhodobé podávání makrolidů je spojeno s rizikem rozvoje antimikrobiální rezistence v populaci, tato doplňková terapie by měla být vyhrazena pro nemocné s těžkým astmatem, kteří ji navzdory jinak optimální léčbě astmatu potřebují nejnaléhavěji.

Souhrn:
Je zapotřebí dalšího klinického, translačního a základního výzkumu, aby bylo možno lépe provádět fenotypizaci pacientů s těžkým astmatem, posoudit poměr mezi rizikem a přínosem vztahující se k udržovací léčbě těžkého neutrofilního astmatu makrolidy a objasnit základní mechanismy účinku makrolidů.

Klíčová slova:
astma, azithromycin, fenotypy astmatu, makrolidy, neutrofilní zánět dýchacích cest, těžké astma

 

ÚVOD

Dříve než shrneme výsledky klinických studií zaměřených na podávání makrolidů dospělým pacientům s astmatem, je třeba zdůraznit, že těžké astma představuje heterogenní syndrom a že makrolidy vykazují pleiotropní působení.

Těžké astma jako heterogenní syndrom

Astma je charakterizováno chronickým zánětem dolních dýchacích cest, který je spojen s bronchiální hyperreaktivitou, s různým stupněm omezení průtoku vzduchu a s proměnlivými příznaky ve smyslu dušnosti, kašle a pískotů. Astma je heterogenní syndrom zahrnující různé klinické fenotypy, jež souvisejí s odlišnými patofyziologickými a patogenetickými mechanismy (molekulární fenotypy a endotypy) [1–3]. Důležitými klinickými charakteristikami, na jejichž základě lze rozpoznat jednotlivé fenotypy těžkého astmatu dospělých, jsou věk na počátku rozvoje onemocnění, přítomnost či absence alergie, četnost exacerbací a závažnost omezení průtoku vzduchu. Zatímco v minulosti bylo astma považováno za alergické eozinofilní onemocnění dýchacích cest zprostředkované lymfocyty Th2 (T helper 2), později se přišlo na to, že tento obraz odpovídá pouze jednomu z fenotypů astmatu, konkrétně alergickému astmatu s časným rozvojem. Uvedený fenotyp alergického eozinofilního astmatu velmi dobře reaguje na léčbu inhalačními kortikosteroidy (IKS) [2]. Vskutku platí, že u většiny pacientů s lehkým až středně těžkým astmatem [2. a 3. krok podle GINA (Global Initiative of Asthma)] lze dosáhnout dobré kompenzace onemocnění udržovací léčbou pomocí IKS s dlouhodobě působícími β2‑sympatomimetiky či bez nich, pokud jsou technika inhalace a adherence k léčbě optimální (http://www.ginasthma.com). Obraz alergického eozinofilního astmatu s časným rozvojem byl vytvořen v četných experimentálních studiích na myších, v nichž se jako modelové alergeny používaly ovalbumin nebo roztoči domácího prachu [4,5]. S přihlédnutím k zánětu v pozadí onemocnění, k věku v době rozvoje onemocnění a ke komorbiditám byly ovšem definovány nejméně čtyři další fenotypy astmatu, jako jsou nealergické eozinofilní astma (obvykle začínající v dospělosti, často až po 40. roce věku), neutrofilní astma, smíšené eozinofilní a neutrofilní astma a paucigranulocytární astma [2]. Zjednodušený přehled fenotypů/endotypů astmatu uvádí tabulka 1.

Tab. 1. Zjednodušený přehled fenotypů astmatu u dospělých

Pleiotropní působení makrolidů

Makrolidy, jako erythromycin, clarithromycin a azithromycin, jsou antibiotika, která vedle svého antibakteriálního působení vykazují také protizánětlivé a imunomodulační účinky [6,7]. Udržovací léčba nízkými dávkami makrolidů se ukázala být účinnou, dobře snášenou a bezpečnou u několika chronických neutrofilních onemocnění dýchacích cest, mj. u cystické fibrózy (CF), difuzní panbronchiolitidy a non‑CF bronchiektazií i chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) se sklonem k exacerbacím. K chronickým neutrofilním onemocněním dýchacích cest, u nichž byla prokázána účinnost dlouhodobé léčby makrolidy, patří následující:

  • CF, zejména při chronické infekci bakterií Pseudomonas aeruginosa;
  • non‑CF bronchiektazie s častými exacerbacemi;
  • CHOPN s častými exacerbacemi;
  • difuzní panbronchiolitida;
  • syndrom bronchiolitis obliterans po transplantaci plic, zejména při reverzibilní neutrofilní dysfunkci aloštěpu;
  • těžké neeozinofilní astma s častými exacerbacemi.

Zaprvé bylo prokázáno, že erythromycinem lze vyléčit difuzní panbronchiolitidu – závažné, život ohrožující onemocnění, postihující převážně Japonce ve věku 40–50 let, jejichž dolní dýchací cesty jsou často kolonizovány (nebo infikovány) bakterií Haemophilus influenzae a kteří trpí chronickou rinosinusitidou [8–10]. Zadruhé byl u dětí i dospělých s CF doložen významný pokles četnosti exacerbací při udržovací léčbě azithromycinem, zejména pokud šlo o pacienty chronicky infikované bakterií P. aeruginosa [11–14]. Zatřetí v posledním roce bylo ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných studiích (RKS) prokázáno, že léčba makrolidy významně přispívá k prevenci exacerbací u nemocných s non‑CF bronchiektaziemi [15,16,17••]. Začtvrté bylo doloženo, že podávání erythromycinu a azithromycinu jako doplněk („add‑on“) obvyklé léčby snižuje četnost exacerbací u nemocných s CHOPN, která je rovněž spojena s neutrofilním zánětem dolních dýchacích cest a plic [18,19]. Navíc zmiňme, že H. influenzae, Moraxella catarrhalis a Streptococcus pneumoniae jsou tři nejčastější původci bakteriálních infekcí vyvolávajících akutní exacerbace CHOPN [20]. A konečně, azithromycin byl úspěšně použit k léčbě bronchiolitis obliterans po transplantaci plic [21]; i zde souvisí terapeutická účinnost azithromycinu s přítomností obrazu neutrofilního zánětu v tekutině získané bronchoalveolární laváží [22]. Lze shrnout, že společným jmenovatelem zmíněných onemocnění je přítomnost neutrofilního zánětu dýchacích cest, často vyvolávaného či prohlubovaného chronickými bakteriálními infekcemi (zejména proteobakteriemi, jako jsou H. influenzae a P. aeruginosa). Do hry vstupuje i skutečnost, že také u pacientů s astmatem byly popsány alterace mikrobiomu dýchacích cest, mj. ve smyslu zvýšených počtů proteobakterií [23].

Potřeba neinvazivního biomarkeru neutrofilního zánětu dýchacích cest

Zlatým standardem mezi metodami zkoumání zánětu na pozadí astmatu – včetně těžkého – jsou analýzy bronchiálních biopsií a indukovaného sputa. Bronchoskopie s prováděním bronchiálních biopsií je však invazivní procedura, využívaná především ve specializovaných centrech v kontextu klinického či translačního výzkumu. Indukci sputa lze sice u pacientů s astmatem provádět bezpečně, nicméně tyto výkony samy o sobě i zpracování vzorků indukovaného sputa jsou pracné a časově náročné. Pro fenotypizaci pacientů s těžkým astmatem je proto naléhavě zapotřebí dalších, neinvazivních testů. U eozinofilního astmatu se jako indikátory eozinofilie používají koncentrace frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (fractional exhaled nitric oxide, FeNO) a eozinofilie v periferní krvi. FeNO vyšší než 50 ppb nebo eozinofilie v periferní krvi nad 300/µl nasvědčují přítomnosti eozinofilie v dýchacích cestách [24•,25]. Na rozdíl od významné spojitosti mezi eozinofilií v krvi a eozinofilií v dýchacích cestách, patrné u pacientů s astmatem (neléčených systémovým podáváním kortikosteroidů), neexistuje naprosto žádná korelace mezi neutrofilií v krvi a neutrofilií v dýchacích cestách [26]. Proto je nutno co nejdříve definovat klinicky využitelné neinvazivní biomarkery neutrofilního zánětu dýchacích cest.

MECHANISMY ÚČINKU

Předpokládá se, že účinnost makrolidů u chronických neutrofilních onemocnění dýchacích cest včetně neutrofilního fenotypu těžkého astmatu je dána antimikrobiálním i protizánětlivým působením těchto léčiv. Potenciální mechanismy účinku makrolidů u těžkého astmatu jsou následující:

  • antimikrobiální působení:
    • zabíjení patogenních bakterií (např. Chlamydia pneumoniae nebo Mycoplasma pneumoniae);
    • interference s procesem „quorum sensing“ (pozn. red.: rozhodovací komunikační proces využívaný bakteriemi ke koordinaci své genové exprese v závislosti na místní hustotě populace) a s tvorbou biofilmu u bakterií, jako je P. aeruginosa;
    • podpora fagocytózy bakterií alveolárními makrofágy;
    • ovlivnění narušeného bronchiálního mikrobiomu v dýchacích cestách postižených astmatem;
  • protizánětlivé a imunomodulační působení:
    • omezení tvorby hlenu prostřednictvím inhibice neutrofilní elastázy;
    • snížení tvorby prozánětlivých mediátorů [např. interleukinu 8 (IL‑8)] buňkami bronchiálního epitelu;
    • stimulace fagocytózy apoptotických buněk (např. neutrofilů) alveolárními makrofágy;
  • mimoplicní působení:
    • zvýšení gastrointestinální motility (u pacientů trpících gastroezofageálním refluxem, který může zhoršovat astma);
    • modulace chronické rinosinusitidy a/nebo nosní polypózy.

Antimikrobiální účinky makrolidů jsou rozličné (obr. 1). Zaprvé mohou makrolidová antibiotika přímo zabíjet bakterie (např. atypické bakterie, jako C. pneumoniae a M. pneumoniae). Ovšem ačkoli je těžké astma spojováno s těmito atypickými bakteriálními infekcemi, existují rozpory týkající se otázky, zda léčebné účinky makrolidů závisejí na přítomnosti chronické infekce dýchacích cest atypickými bakteriemi [27–29]. Zadruhé bylo prokázáno, že makrolidy interferují s procesem „quorum sensing“, čímž u bakterií typu P. aeruginosa narušují tvorbu biofilmu. Touto skutečností by bylo možno vysvětlit přínos léčby azithromycinem in vivo u pacientů s CF nebo s non‑CF bronchiektaziemi, kteří jsou chronicky infikováni bakterií P. aeruginosa, kdy je tento přínos patrný navzdory rezistenci uvedené bakterie na makrolidy in vitro. A za třetí makrolidy podporují fagocytózu bakterií, jako Str. pneumoniae a H. influenzae, alveolárními makrofágy [30,31].

Obr. 1. Makrolidy vykazují antimikrobiální i protizánětlivé účinky. Antimikrobiální působení makrolidů zahrnuje přímé antibiotické působení prostřednictvím inhibice syntézy bakteriálních proteinů, jakož i nepřímé antimikrobiální působení prostřednictvím inhibice procesu „quorum sensing“ a tvorby biofilmu i podpory fagocytózy bakterií alveolárními makrofágy. Makrolidy působí protizánětlivě také stimulací fagocytózy apoptotických buněk (angl. efferocytosis) a inhibicí neutrofilní elastázy a tvorby cytokinů v epitelu dýchacích cest.

Vedle svých účinků antimikrobiálních vykazují makrolidy rovněž četné účinky protizánětlivé a imunomodulační. Zaprvé jsou makrolidy parciálními antagonisty neutrofilní elastázy. Vzhledem k tomu, že neutrofilní elastáza je důležitým stimulátorem tvorby hlenu epitelovými buňkami (pohárkovými buňkami), inhibice neutrofilní elastázy makrolidy by mohla odpovídat za zmenšený objem sputa a zmírnění kašle u nemocných trpících bronchiektaziemi (jak CF, tak non‑CF) [32,33]. Zadruhé bylo v preklinických studiích in vitro a in vivo doloženo, že podávání makrolidů snižuje tvorbu prozánětlivých mediátorů alveolárními makrofágy a buňkami bronchiálního epitelu. Ve studii provedené za účelem ověření koncepce („proof‑of‑concept study“) bylo u pacientů s refrakterním astmatem prokázáno, že léčba clarithromycinem po dobu osmi týdnů snížila koncentrace IL‑8 ve sputu, přičemž IL‑8 je důležitý chemoatraktant pro neutrofily [34]. Zatřetí jsou makrolidy rovněž schopny stimulovat fagocytózu apoptotických buněk (angl. efferocytosis) makrofágy a buňkami bronchiálního epitelu, což vede k účinnému odstraňování apoptotických neutrofilů [30]. Bylo doloženo, že účinné odstraňování apoptotických buněk buňkami bronchiálního epitelu má rozhodující vliv na zánět v dýchacích cestách [35].

A konečně, makrolidy mohou nemocným s těžkým astmatem prospívat svými mimoplicními účinky. Erythromycin významně zvyšuje gastrointestinální motilitu. Vzhledem k tomu, že závažnost astmatu je spojována s obezitou a s gastroezofageálním refluxem, může podávání makrolidů obézním pacientům s těžkým astmatem pomáhat prostřednictvím podpory motility jícnu a prevence gastroezofageálního refluxu. Mnozí pacienti s těžkým astmatem navíc trpí chronickou rinosinusitidou a/nebo nosními polypy [2,36]. Ve studii MACS (Macrolides in Chronic Rhinosinusitis) nezajistila prodloužená léčba azithromycinem (v dávce 500 mg týdně) významný přínos v porovnání s placebem; příčinami mohly být heterogenní povaha chronické rinosinusitidy, poddávkování azithromycinu a nedostatečná statistická síla dané studie [37].

STUDIE S PODÁVÁNÍM MAKROLIDŮ U TĚŽKÉHO ASTMATU

Terapeutická účinnost makrolidů u dětských i dospělých pacientů s astmatem byla zkoumána v několika studiích, včetně metaanalýz studií z Cochranovy databáze [27,28,34,38–42]. V tomto přehledovém článku se soustředíme na klinické studie zabývající se udržovací léčbou makrolidy u dospělých pacientů s astmatem. Příběh uplatnění makrolidů v léčbě astmatu upomíná na vývoj monoklonálních protilátek anti‑IL‑5 jako doplňkové terapie astmatu. Do prvních RKS zkoumajících anti‑IL‑5 byli zařazováni nemocní s lehkým až středně těžkým astmatem bez subfenotypizace, přičemž jako primární výsledný ukazatel byly používány plicní funkce [43,44]. V těchto studiích se potvrdilo, že podávání anti‑IL‑5 pacientům s lehkým až středně těžkým astmatem již léčených pomocí IKS nevedlo ke zlepšení plicních funkcí – zřejmě proto, že IKS již potlačily Th2‑zprostředkovanou tvorbu IL‑5 [44]. Díky zacílení léčby pomocí anti‑IL‑5 na pacienty s těžkým astmatem a refrakterní eozinofilií dýchacích cest i díky volbě vhodného primárního výsledného ukazatele (exacerbací astmatu) několik výzkumníků prokázalo, že léčba nemocných s těžkým refrakterním eozinofilním astmatem pomocí anti‑IL‑5 významně snižuje četnost exacerbací [45,46••]. Příběh klinického vývoje léčby s použitím anti‑IL‑5 tedy podtrhuje důležitost subfenotypizace nemocných s těžkým astmatem a cílení specifických doplňkových terapií na správný fenotyp těžkého astmatu.

Podobně lze říci, že první studie s makrolidy byly prováděny na malých souborech pacientů s lehkým až středně těžkým astmatem, trvaly krátce (méně než 12 týdnů) a byly zaměřeny na plicní funkce jako na primární výsledný ukazatel [27,28]. Uvážíme‑li tato omezení, nepřekvapí nás, že většina těchto studií měla negativní výsledky. Vskutku platí, že u těžkého astmatu vystupuje do popředí úloha neutrofilního zánětu dýchacích cest a že optimálním primárním výsledným ukazatelem v dlouhodobějších studiích zaměřených na těžké astma by měl být vliv léčby na exacerbace astmatu (vyjádřený ve vztahu k četnosti exacerbací, k celkovému počtu exacerbací nebo k době do výskytu první exacerbace) [47]. V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii AZISAST (Azithromycin for Prevention of Exacerbations in Severe Asthma) jsme zkoumali dospělé pacienty s těžkým astmatem náchylné k exacerbacím [48••]. Ačkoli udržovací léčba nízkou dávkou azithromycinu (250 mg třikrát týdně) po dobu šesti měsíců neměla oproti placebu vliv na primární výsledné ukazatele, podávání azithromycinu bylo u předem definované podskupiny nemocných s těžkým neeozinofilním astmatem spojeno s významně nižší četností exacerbací [48••]. Je třeba zdůraznit, že azithromycin byl dobře snášen a že zlepšoval kvalitu života (podle dotazníku Asthma Quality of Life Questionnaire), avšak že mezi skupinou léčenou azithromycinem a placebovou skupinou nebyly zjištěny významné rozdíly týkající se plicních funkcí. Ve studii Azithromycin‑Asthma Trial in Community Settings vykazovaly osoby s těžším astmatem v otevřené větvi klinická zlepšení příznaků astmatu i jeho kompenzace, která přetrvávala i po ukončení léčby azithromycinem, zatímco pacienti s lehčím astmatem randomizovaní k užívání azithromycinu v dvojitě zaslepené studii významných zlepšení výsledných ukazatelů vztahujících se k astmatu nedosáhli [49]. Není jasné, zda mají tyto rozdíly v léčebných odpovědích spojitost s odlišnými charakteristikami pacientů (např. se závažností astmatu) nebo studií (např. studie otevřená oproti dvojitě zaslepené).

Své přesvědčení můžeme shrnout následovně – podobně jako byla pro cílenou doplňkovou terapii těžkého eozinofilního astmatu vyvinuta anti‑IL‑5 léčiva, pro vybrané pacienty s těžkým neeozinofilním (zejména neutrofilním) astmatem a s anamnézou častých exacerbací je přínosem cílená doplňková léčba makrolidy, jako je azithromycin. Má‑li být doplňková léčba makrolidy úspěšná, je nutné ji cílit na správný subfenotyp těžkého astmatu a jako primární výsledný ukazatel hodnotit nikoli plicní funkce, ale četnost exacerbací. Klinického přínosu léčby makrolidy je ovšem dosaženo za cenu rezistence na tato antibiotika.

RIZIKA A KONTRAINDIKACE UDRŽOVACÍ LÉČBY MAKROLIDY

Rizika dlouhodobé léčby makrolidovými antibiotiky nezahrnují pouze klasické ohrožení pacientů nežádoucími účinky a toxicitou zmíněných léčiv, nýbrž také potenciál ovlivnění četnosti antimikrobiální rezistence řady respiračních patogenů na populační úrovni [50]. Konkrétně podávání azithromycinu a clarithromycinu je spojováno s rozvojem rezistence na makrolidy v populaci. Čtenáře se zájmem o mechanismy rozvoje rezistence na makrolidy a o její klinické i ekologické důsledky odkazujeme na nedávno publikovaný přehled věnovaný tomuto tématu [50]. Krátkodobé užívání azithromycinu a clarithromycinu bylo u zdravých dobrovolníků spojeno se vznikem rezistence jejich ústní streptokokové flóry na makrolidy [51]. Ve studii AZISAST vykazovali nemocní s těžkým astmatem dlouhodobě užívající azithromycin zvýšený podíl orofaryngeálních streptokoků rezistentních na makrolidy oproti srovnatelným pacientům užívajícím placebo [48••]. Ve studii AZISAST [48••] i ve studii Alberta a spol. [19] byl u CHOPN zvýšený výskyt streptokoků rezistentních na makrolidy omezen na kolonizaci orofaryngu či nazofaryngu; nebyl zaznamenán žádný nárůst četnosti akutních infekcí dolních dýchacích cest (bronchitidy či pneumonie) ani incidence respiračních infekcí rezistentními patogeny – u obou těchto ukazatelů byla dokonce zjištěna spíše tendence k poklesu. Nezbytné je ovšem aktivnější a intenzivní sledování mikrobiální rezistence u běžných respiračních patogenů, a to jak u jednotlivých pacientů, tak na komunitní úrovni [50].

U starších osob (ve věku nad 65 let), u nichž je ohrožení kardiovaskulárního systému a priori vysoké, je podávání azithromycinu spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí z kardiovaskulárních příčin [52]. Naopak v obecné populaci mladých osob a osob středního věku není užívání azithromycinu spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí z kardiovaskulárních příčin [53]. Vzhledem k tomu, že makrolidy mohou být proarytmogenní a mohou spouštět arytmie typu „torsade de pointes“, byla navržena následující kritéria pro výběr pacientů vhodných k dlouhodobé léčbě makrolidy: srdeční frekvence do 100 úderů/min, korigovaný interval QT na elektrokardiografickém záznamu do 450 ms a nepodávání léčiv, o nichž je známo, že tento interval prodlužují [54]. K dalším kontraindikacím léčby makrolidy patří alergie na tato léčiva a klinické podezření na plicní infekci mykobakteriemi (především netuberkulózními mykobakte­riemi, neboť monoterapie azithromycinem by u nich vedla k selekci kmenů rezistentních na makrolidy). A konečně, dlouhodobé užívání makrolidů souvisí s hepatotoxicitou a ototoxicitou. U starších osob může být namístě provedení formální audiografie, aby bylo případné zhoršení sluchu rozpoznáno co nejdříve – při setrvalém podávání makrolidů totiž hrozí trvalá hypakuze.

SMĚRY BUDOUCÍHO VÝZKUMU

Na výzkum dosud čeká zodpovězení řady otázek: 1. Který makrolid bychom měli upřednostňovat? Azithromycin na jedné straně vykazuje lepší farmakokinetický profil a méně lékových interakcí než erythromycin, na straně druhé jeho široké využití podle nedávno publikovaného přehledu s sebou nese větší riziko nepříznivého ovlivnění rezistence na makrolidy na komunitní úrovni [17••]. 2. Jak dlouho má dlouhodobé podávání makrolidů trvat? Exacerbace astmatu se častěji vyskytují v zimním období, kdy jsou spouštěny virovými respiračními infekcemi, takže pro pacienty s těžkým astmatem s častými exacerbacemi navozenými viry se jako zajímavá možnost jeví omezení udržovací léčby makrolidy na zimní sezónu. Ze studií in vitro navíc vyplynulo, že azithromycin navozuje v buňkách bronchiálního epitelu antivirové odpovědi namířené proti rinovirům [55]. 3. Budou novější makrolidy bez antibiotického působení vykazovat stejnou účinnost a lepší profil bezpečnosti než aktuálně dostupné makrolidy (vzhledem k tomu, že podávání novějších makrolidů bez antibiotického působení nebude spojeno s rizikem navození rezistence na antibiotika)?

ZÁVĚR

Pacientům s nekontrolovaným těžkým astmatem (4. a 5. krok podle GINA) by měla být k vysokým dávkám fixních kombinací IKS a dlouhodobě působících β2‑sympatomimetik přidávána cílená léčiva podle klinického fenotypu a patofyziologického endotypu. Ve studii AZISAST bylo prokázáno, že cílená doplňková léčba azithromycinem je u nemocných s těžkým neeozinofilním astmatem a častými exacerbacemi klinicky přínosná. Uvedené výsledky je třeba potvrdit ve větší dlouhodobé RKS zahrnující dobře fenotypizované pacienty s těžkým astmatem (taková RKS nyní probíhá v Austrálii). Odhlédneme‑li od medicíny založené na důkazech, máme také osobní zkušenosti s podáváním makrolidů dospělým pacientům s těžkým astmatem a nemocným s non‑CF bronchiektaziemi [38]. U několika pacientů s těžkým astmatem jsme byli svědky pozoruhodné odpovědi na léčbu makrolidy, která zabránila exacerbacím a umožnila snížit dávky perorálně podávaných kortikosteroidů podávaných jako udržovací terapie (v některých případech bylo dokonce možno tato léčiva vysadit). Formulovali jsme hypotézu, podle níž je prediktorem odpovědi nemocných s těžkým astmatem na makrolidy přítomnost neutrofilního zánětu v dýchacích cestách. Je ovšem třeba získat potvrzení, že neutrofilní zánět dýchacích cest je u těžkého astmatu skutečně přesným prediktorem odpovědi na dlouhodobé užívání nízkých dávek makrolidů.

Prohlášení

Poděkování autorů si zaslouží Tania Maes a Ken Bracke za návrh schematického obrázku. Autoři rovněž oceňují financování klinické studie -AZISAST (Azithromycin for Prevention of Exacerbations in Severe Asthma) institutem IWT Flanders (IWT/TBM, projekt 070709). Aktivity translačního výzkumu v rámci Kliniky respirační medicíny Univerzitní nemocnice v Gentu (Department of Respiratory Medicine of Ghent University Hospital) jsou financovány z grantů FWO Flanders, Concerted Action of Ghent University (GOA), a programu Interuniversity Attraction Poles (IUAP).

Střet zájmů

Autoři neuvedli žádný střet zájmů.

Adresa pro korespondenci:

Prof. Dr. Guy G. Brusselle,

Departmentof Respiratory Medicine,

Ghent University Hospital, De Pintelaan 185,

B‑9000 Ghent, Belgium

E‑mail: guy.brusselle@ugent.be

Literatura

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné,
•• = mimořádně významné.
1. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006; 368:804–813.
2. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012; 18:716–725.
3. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:315–323.
4. Hammad H, Lambrecht BN. Dendritic cells and airway epithelial cells at the interface between innate and adaptive immune responses. Allergy 2011; 66:579–587.
5. Lambrecht BN, Hammad H. The role of dendritic and epithelial cells as master regulators of allergic airway inflammation. Lancet 2010; 376:835–843.
6. Crosbie PAJ, Woodhead MA. Long‑term macrolide therapy in chronic inflammatory airway diseases. Eur Respir J 2009; 33:171–181.
7. Good JTJ, Rollins DR, Martin RJ. Macrolides in the treatment of asthma. Curr Opin Pulm Med 2012; 18:76–84.
8. Fitzgerald JE, King TE Jr, Lynch DA, et al. Diffuse panbronchiolitis in the Uni­ted States. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:497–503.
9. Koyama H, Geddes DM. Erythromycin and diffuse panbronchiolitis. Thorax 1997; 52:915–918.
10. Kadota J, Mukae H, Ishii H, et al. Long‑term efficacy and safety of clarithromycin treatment in patients with diffuse panbronchiolitis. Respir Med 2003; 97:844–850.
11. Equi A, Balfour‑Lynn IM, Bush A, et al. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo‑controlled crossover trial. Lancet 2002; 360:978–984.
12. Saiman L, Marshall BC, Mayer‑Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa. JAMA 2003; 290:1749–1756.
13. Saiman L, Mayer‑Hamblett N, Campbell P, et al. Heterogeneity of treatment response to azithromycin in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1008–1012.
14. Saiman L, Anstead M, Mayer‑Hamblett N, et al. Effect of azithromycin on pulmonary function in patients with cystic fibrosis uninfected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 303:1707–1715.
15. Wong C, Jayaram L, Karalus N, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in noncystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2012; 380:660–667.
16. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non‑cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA 2013; 309:1251–1259.
17. Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA, et al. Effect of long‑term, low‑dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non‑cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA 2013; 309:1260–1267.
•• Ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných studiích [15,16,17••] byl prokázán přínos podávání makrolidů (azithromycinu nebo erythromycinu) nemocným s non‑CF (noncystic fibrosis) bronchiektaziemi a s anamnézou četných exacerbací. Pokud jde o studie BAT a BLESS, zaměřené na ­exacerbace non‑CF bronchiektazií, udržovací léčba nízkými dávkami makrolidů významně přispěla k prevenci exacerbací infekcí.
18. Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, et al. Long‑term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:1139–1147.
19. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 365:689–698.
20. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359:2355–2365.
21. Vos R, Vanaudenaerde BM, Verleden SE, et al. A randomised controlled trial of azithromycin to prevent chronic rejection after lung transplantation. Eur Respir J 2011; 37:164–172.
22. Verleden GM, Vanaudenaerde BM, Dupont LJ, et al. Azithromycin reduces airway neutrophilia and interleukin‑8 in patients with bronchiolitis obliterans syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:566–570.
23. Hilty M, Burke C, Pedro H, et al. Disordered microbial communities in asthmatic airways. PLoS One 2010; 5:e8578.
24. McGrath KW, Icitovic N, Boushey HA, et al. A large subgroup of mild‑to‑moderate asthma is persistently noneosinophilic. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:612–619.
• Ve velké pozorovací kohortové studii bylo doloženo, že nejen těžké, nýbrž i lehké až středně těžké astma je heterogenní. Byla prokázána důležitá skutečnost, že eozinofilní zánět dýchacích cest je významně spojen s výskytem eozinofilie v periferní krvi.
25. Schleich FN, Seidel L, Sele J, et al. Exhaled nitric oxide thresholds associa­ted with a sputum eosinophil count ≥3% in a cohort of unselected patients with asthma. Thorax 2010; 65:1039–1044.
26. Schleich F, Manise M, Sele J, et al. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. BMC Pulm Med 2013; 13:11.
27. Black P, Blasi F, Jenkins C, et al. Trial of roxithromycin in subjects with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumoniae. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:536–541.
28. Kraft M, Cassell GH, Pak J, et al. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin. Chest 2002; 121: 1782–1788.
29. Johnston SL, Blasi F, Black PN, et al. The effect of telithromycin in acute exacerbations of asthma. N Engl J Med 2006; 354:1589–1600.
30. Hodge S, Hodge G, Brozyna S, et al. Azithromycin increases phagocytosis of apoptotic bronchial epithelial cells by alveolar macrophages. Eur Respir J 2006; 28:486–495.
31. Hodge S, Hodge G, Jersmann H, et al. Azithromycin improves macrophage phagocytic function and expression of mannose receptor in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:139–148.
32. Kohri K, Ueki IF, Nadel JA. Neutrophil elastase induces mucin production by ligand‑dependent epidermal growth factor receptor activation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283:L531–540.
33. Gorrini M, Lupi A, Viglio S, et al. Inhibition of human neutrophil elastase by erythromycin and flurythromycin, two macrolide antibiotics. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25:492–499.
34. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, et al. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:148–155.
35. Juncadella IJ, Kadl A, Sharma AK, et al. Apoptotic cell clearance by bronchial epithelial cells critically influences airway inflammation. Nature 2013; 493:547–551.
36. Braunstahl GJ. Chronic rhinosinusitis, nasal polyposis and asthma: the uni­ted airways concept reconsidered? Clin Exp Allergy 2011; 41:1341–1343.
37. Videler WJ, Badia L, Harvey RJ, et al. Lack of efficacy of long‑term, low‑dose azithromycin in chronic rhinosinusitis: a randomized controlled trial. Allergy 2011; 66:1457–1468.
38. Coeman M, van Durme Y, Bauters F, et al. Neomacrolides in the treatment of patients with severe asthma and/or bronchiectasis: a retrospective observational study. Therap Adv Respir Dis 2011; 5:377–386.
39. Shoji T, Yoshida S, Sakamoto H, et al. Anti‑inflammatory effect of roxithromycin in patients with aspirin‑intolerant asthma. Clin Exp Allergy 1999; 29: 950–956.
40. Sutherland ER, King TS, Icitovic N, et al. A trial of clarithromycin for the treatment of suboptimally controlled asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:747–753.
41. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, et al. Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4:CD002997.
42. Strunk RC, Bacharier LB, Phillips BR, et al. Azithromycin or montelukast as inhaled corticosteroid‑sparing agents in moderate‑to‑severe childhood asthma study. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1138–1144.
43. Kips JC, O’Connor BJ, Langley SJ, et al. Effect of SCH55700, a humanized anti‑human interleukin‑5 antibody, in severe persistent asthma: a pilot study. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1655–1659.
44. Flood‑Page P, Swenson C, Faiferman I, et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:1062–1071.
45. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360:973–984.
46. Pavord ID, Korn S, Howarth P, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2012; 380:651–659.
•• Ve velké randomizované placebem kontrolované studii bylo prokázáno, že monoklonální protilátka proti IL‑5 mepolizumab významně snižuje četnost ­exacerbací u nemocných s těžkým eozinofilním astmatem; léčba pomocí anti‑IL‑5 oproti placebu však nevedla ke zlepšení plicních funkcí ani kontroly astmatu.
47. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:59–99.
48. Brusselle GG, VanderStichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double‑blind placebo‑controlled trial. Thorax 2013; 68:322–329.
•• Ve studii AZISAST bylo doloženo, že udržovací léčba nízkými dávkami azithromycinu je pacienty s těžkým astmatem a četnými exacerbacemi dobře snášena a že významně snižuje četnost exacerbací u pacientů s těžkým neeozinofilním astmatem, ne však u nemocných s těžkým eozinofilním astmatem.
49. Hahn DL, Grasmick M, Hetzel S, et al. Azithromycin for bronchial asthma in adults: an effectiveness trial. J Am Board Fam Med 2012; 25:442–459.
50. Serisier D. Risks of population antimicrobial resistance associated with chronic macrolide use for inflammatory airway diseases. Lancet Respir Med 2013; 1:262–274.
51. Malhotra‑Kumar S, Lammens C, Coenen S, et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide‑resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled study. Lancet 2007; 369:482–490.
52. Ray WA, Murray KT, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366:1881–1890.
53. Svanström H, Pasternak B, Hviid A. Use of azithromycin and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2013; 368:1704–1712.
54. Wenzel RP, Fowler AA, Edmond MB. Antibiotic prevention of acute exacerbations of COPD. N Engl J Med 2012; 367:340–347.
55. Gielen V, Johnston SL, Edwards MR. Azithromycin induces antiviral respon­ses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J 2010; 36:646–654.

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     2,4/5, hodnoceno 116x
 
 

Kreditovaný kurz

 

Chronická obstrukční plicní nemoc

Autor kurzu: MUDr. Lucie Heribanová
Kurz je ohodnocen 4 kredity ČLK

 
 
 
 
 
 
 

nejčtenější články