Epikutánní testování u lékových alergií

Souhrn

Účel přehledu


Cílem tohoto přehledového článku je objasnit, kdy a jak může epikutánní testování napomoci v diagnostice lékové alergie a v identifikaci kauzálně relevantních farmak. Tento přehled by měl čtenářům ukázat, za kterými klinickými vzorci reakcí na léčiva se skrývají patogenetické mechanismy zprostředkované T‑lymfocyty, neboť právě uvedené mechanismy jsou při epikutánním testování detekovány. Pozornost je věnována i klíčovým principům v pozadí metodologie epikutánního testování a jsou zde shrnuty klinické vzorce a kauzální léčiva, u nichž lze epikutánní testy použít s přiměřenou nadějí na odhalení původce alergie.

Nové poznatky:
V řadě nedávno provedených studií bylo potvrzeno, že používání epikutánních testů v diagnostice přecitlivělosti na léčiva není spolehlivou vědeckou metodou. Zmatení na tomto poli vzniká v důsledku chybění standardizovaného přístupu, který by zaručil ověřování a definování klinických jednotek způsobem natolik přehledným, aby výzkumníci mohli dosáhnout spolehlivého přesvědčení, že epikutánní testování je používáno vhodně – tj. u klinických stavů zprostředkovaných T‑buňkami. Odborná literatura je kontaminována sériemi kazuistik, v nichž je epikutánní testování uplatňováno u stavů, pro něž se nehodí, takže senzitivita testovacího systému je potom hodnocena nesprávně.

Souhrn:
Pro určité polékové erupce zprostředkované T‑buňkami (exantémy, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky, erythema multiforme/toxická epidermální nekrolýza, fixovaná poléková erupce a symetrický intertriginózní a flexurální exantém související s léčivy) platí, že epikutánní testování může u části pacientů vyvolat pozitivní odpověď. Epikutánní testy fungují nejlépe u aromatických antikonvulziv a u různých antibiotik, avšak u širokého spektra léčiv zřejmě nepodává konzistentní výsledky. Je zapotřebí koordinovaného a systematického výzkumného úsilí, jež by vyřešilo stávající nedostatky a napomohlo širšímu využití této potenciálně důležité diagnostické metody.

Klíčová slova:
diagnostika, epikutánní testování, kožní testy, léková alergie, přecitlivělost na léčiva

Úvod

Nežádoucí reakce na léčiva se mohou projevovat různě, a máme li zvládnout diagnostiku a identifikaci původce těchto projevů, musíme rozumět jejich klasifikaci [1] a patogenezi. Platí sice, že příčinou až 3 % hospitalizací jsou nežádoucí reakce na léčiva [2], ovšem většina (až 95 %) těchto nežádoucích reakcí odpovídá tzv. reakcím typu A (augmentovaným), jež jsou závislé na dávce a které lze předpovídat na základě známé primární a sekundární farmakologie daného léčiva. Reakce typu B (bizarní či idiosynkratické) na základě známé farmakologie léčiva předpovídat nelze a jejich rozvoj závisí na faktorech rozhodujících o náchylnosti specifického pacienta. Při zvládání reakcí typu B často panuje nejistota, zda klinický obraz vskutku představuje nežádoucí reakci na léčiva, přičemž postižení nemocní často užívají více léčiv, takže zpravidla vyvstává otázka, jak určit, které z nich danou reakci vyvolalo. K zodpovězení této otázky je zapotřebí velmi pečlivého a podrobného klinického vyšetření postižených tkáňových a orgánových systémů i časových vztahů mezi reakcí a užíváním různých léčiv, jimž mohl být pacient exponován. Navíc bývá nezřídka vznesena otázka, zda lze kauzální relevanci suspektních léčiv potvrdit takovými testy, jako jsou kožní testy in vivo.

Nejprve stručně charakterizujeme různé klinické vzorce reakcí ve vztahu k jejich imunopatogenezi. Poté se budeme zabývat metodologií a logickým odůvodněním epikutánního testování (tzv. náplasťových neboli „patch“ testů). Klinické vzorce reakcí jsou důležité, neboť nezkušený pozorovatel může řadu reakcí vnímat jako navzájem velmi podobné projevy, přičemž docenění jejich velmi rozdílné imunopatogeneze má klíčový význam pro úvahy o vhodných testech, jež by měly být provedeny. Reakce typu B je možno rozdělit do následujících kategorií:

1. Chemické reakce, například léčivy navozená hemolýza, neurotoxicita nebo suprese kostní dřeně, vznikají obvykle následkem neadekvátní či nedokonalé metabolické detoxikace léčiva tvořícího toxické metabolity.
2. Pseudoalergické reakce nelze klinickými projevy odlišit od skutečných, imunologicky zprostředkovaných časných alergických reakcí. Jsou charakterizovány astmatem, kopřivkou s angioedémem či bez něj, popřípadě i anafylaktickým šokem, avšak vznikají v důsledku „chemické intolerance“ léčiva, jež vede k degranulaci žírných buněk a k tvorbě mediátorů, jako jsou histamin a leukotrieny; ty pak vyvolávají uvedené příznaky.
3. Skutečné imunologicky zprostředkované alergické reakce. Existují čtyři hlavní třídy imunitních efektorových mechanismů zodpovídajících za různé klinické vzorce alergie či přecitlivělosti (tab. 1) [3]. Klasifikaci procesů zprostředkovaných T buňkami upřesnil Pichler [4] (viz tab. 1).

Má li být aktivován adaptivní imunitní systém, musejí být malé molekuly, jako jsou léčiva, konvertovány do formy rozpoznatelné specifickými receptory na Th buňkách. K tomu je zapotřebí, aby se molekula léčiva nebo jeho metabolitu stala haptenem vázaným na protein. Haptenovaný protein je zpracován profesionálními buňkami prezentujícími antigen; je prezentován ve formě peptidů, ve spojení s molekulami hlavního histokompatibilního komplexu HLA I. a/nebo II. třídy. Jakmile jsou Th buňky aktivovány rozpoznáním ligandu detekovatelného jejich receptory, mohou začít pomáhat B buňkám vyrábět protilátky různých tříd (IgG, IgA či IgE) a T buňky mohou proliferovat a tvořit klony paměťových/efektorových buněk specifických pro daný imunogen. Výsledkem je imunologická paměť a schopnost aktivovat s ní spojené imunitní efektorové mechanismy, což vede k reakcím přecitlivělosti poškozujícím tkáně. Vytvoření imunologické paměti a navození stavu senzibilizace trvá nejméně 7–10 dnů, což v kontextu lékové alergie znamená, že pacient se musel s léčivem vyvolávajícím alergii setkat již v minulosti nebo mu musel být trvale exponován po dobu alespoň 7–10 dnů.

Jakmile jsou příslušné imunitní efektorové mechanismy vytvořeny, pacient bude na následující expozici relevantnímu léčivu reagovat klinickým vzorcem některé z reakcí uvedených v tabulce 1. Máme li být schopni posoudit, zda mohou k objasnění kauzality určité lékové alergie přispět kožní testy, musíme správně chápat, který typ imunologické reakce lze detekovat kterým kožním testem.

Časná přecitlivělost I. typu čili anafylaktická reakce je zprostředkována IgE protilátkami na povrchu žírných buněk a bazofilů. Po sekundární expozici příslušnému léčivu jsou tyto buňky během sekund až minut aktivovány, což vede k jejich degranulaci s uvolňováním histaminu, prostaglandinů, leukotrienů a dalších mediátorů. Klinickými projevy právě uvedeného jsou akutní kopřivkové výsevy, astma, střevní kolika a průjem, popřípadě anafylaxe. Přítomnost zmíněných efektorových mechanismů lze detekovat/doložit kožním vbodovým („prick“) testem a rovněž 15minutovou odpovědí na intradermální expozici. Je li roztok příslušného léčiva škrábnutím či injekcí aplikován do kůže, během několika minut se vyvine reakce „wheal and flare“ (erupce s okolním zarudnutím). Na paměti však musíme mít jisté úskalí tohoto testu – některá léčiva jako svalová relaxancia a opiáty včetně kodeinu mohou vyvolávat přímou, imunologicky nepodmíněnou degranulaci žírných buněk, která se taktéž projeví reakcí „wheal and flare“ a ztěžuje interpretaci této odpovědi.

Přecitlivělost II. typu nejčastěji vede k depleci krevních elementů (k neutropenii, trombocytopenii či hemolytické anémii), zatímco kožní reakce II. typu jsou vzácné a mívají zpravidla podobu pemfigu.

Přecitlivělost III. typu se projevuje jako vaskulitida, jež může postihovat mnoho orgánových systémů a vytváří charakteristickou vyrážku v podobě hmatné purpury s tzv. gravitační distribucí – čím je distálněji na dolních končetinách směrem ke kotníkům, tím je výraznější. Kožní testy u reakcí II. a III. typu nemají žádný význam.

Oddálená přecitlivělost IV. typu je charakterizována oddálenými reakcemi. Opožděný nástup je dán vlastním patogenetickým mechanismem tohoto typu přecitlivělosti: expozice antigenu (tj. požitému léčivu vstřebanému do krevního oběhu) vede k jeho vychytávání dendritickými buňkami a k následné prezentaci T buňkám v lymfatické uzlině. Chemické antigeny jsou T buňkami rozpoznávány jako hapteny vázané na tělu vlastní proteiny. Byl vysloven názor, že v určitých situacích mohou léčiva sama přímo aktivovat T buňky vazbou na jejich receptor (T cell receptor, TCR) (hovoříme o konceptu farmakologické interakce). Aktivace analogického TCR haptenovanými proteiny v kontextu hlavního histokompatibilního komplexu navozuje expanzi T buněk specifických pro dané léčivo a imunologickou paměť. Při reexpozici tomuto léčivu se během 12–48 hodin vyvíjí sekundární odpověď. Pro následnou imunologickou odpověď a vzorec reakce má klíčový význam funkční profil T buněk. Při epikutánním testování jsou kožní dendritické buňky využívány k tomu, aby prezentovaly chemický antigen T buňkám cirkulujícím v kůži. Th1 specifické T buňky spustí zánět typický pro pozitivitu epikutánního testu. Již méně je jasné, zda jinak polarizované T buňky (např. vytvářející IL 5 či IL 17) navozují při epikutánním testování podobnou pozitivní odpověď; některé případy negativity epikutánních testů lze snad vysvětlit uvedenými proměnnými, jež se vztahují k funkci T buněk.

Přecitlivělost IV. typu se může manifestovat širokou škálou klinických vzorců s matoucími rozmanitými označeními, jako jsou makulopapulózní vyrážky, toxické erytémy, erupce podobné kopřivce, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, fixovaná poléková erupce, erythema multiforme, Stevensův Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Nedávno jsme pro tuto klinicky náročnou oblast polékových exantémů navrhli zjednodušenou terminologii [5]. Z hlediska klinického hodnocení polékové vyrážky vznikající na podkladě přecitlivělosti IV. typu má klíčový význam poznatek, že ačkoli léze tvořící vyrážku mohou vypadat jako kopřivka (vyvýšené zarudlé skvrny a plaky), jednotlivé léze přetrvávají po několik dnů a vyrážka progreduje za stálého narůstání počtu lézí. Naopak přecitlivělost I. typu (časná přecitlivělost) vede ke vzniku skutečných kopřivkových lézí krátkého trvání (2–12 hodin), a přestože celá epizoda může trvat několik dnů, vzorec kožních projevů se neustále mění, přičemž některé léze mizí a objevují se nové. Vzhledem k tomu, že mechanismy přecitlivělosti IV. typu zprostředkované T buňkami nastupují opožděně, mohou být vyvolány v rámci epikutánního testování nebo intradermálními injekčními expozicemi, jejichž výsledek je odečítán po 48 hodinách. Byla sice vydána doporučení pro používání kožních testů v diagnostice přecitlivělosti na léčiva, ovšem pozornost v těchto doporučeních byla soustředěna na metodologii a nevěnovala se dostatečně klinickopatologickým jednotkám a otázkám, kdy je či není vhodné použít danou formu kožního testu (vbodový, intradermální nebo epikutánní test) [6,7].

Principy v pozadí epikutánního testování

Epikutánní testování spočívá v aplikaci zkoumané látky na povrch kůže ve formě, která umožňuje, aby látka do kůže pronikala v dostatečném množství a aby na ni mohly reagovat buněčné elementy imunitního systému. Výsledkem je charakteristický vzorec erytému a otoku (indurace), který se začíná vyvíjet s odstupem šesti hodin od aplikace a dosahuje maxima s odstupem 36–48 hodin. Musíme zde zvážit několik klíčových faktorů: epidermální bariéra omezující propustnost této vrstvy je velmi účinná, pokud jde o blokádu průniku molekul rozpustných ve vodě, ovšem látky rozpustné v tucích skrze ni mohou pronikat (v závislosti na různých faktorech) bez problémů. Uvedenou bariéru lze snadno narušit opakovanou aplikací adhezivní celofánové pásky (jestliže pásku 10–15krát sloupneme), což usnadňuje penetraci léčiv rozpustných ve vodě a větších molekul [8]. Molekulová hmotnost léčiva je důležitá – molekuly větší než 500 Da obecně pronikají velmi špatně. Například bleomycin (s molekulovou hmotností 1415) nebo teicoplanin (tvořený směsí molekul o průměrné molekulové hmotnosti 1877) penetrují dostatečně pouze tehdy, dojde li k narušení bariéry stratum corneum [9,10]. Použitá koncentrace: Penetrace je pasivní difuzní proces, jehož rychlost závisí na koncentraci v souladu s Fickovými zákony, který je však rovněž určován relativní rozpustností a distribucí zkoumané látky ve vehikulu a v epidermis. Tuto skutečnost odráží log P, kde P je distribuční koeficient oktanol/voda. Vehikulum musí být zvoleno tak, aby umožnilo rozpuštění zkoumané látky v žádoucí koncentraci a přesun této látky do kůže. Je zajímavé, že pro většinu léčiv – rozpustných ve vodě i v tucích – se ukázal být nejlepším vehikulem bílý měkký parafín [7,11]. U několika látek typu steroidů byl jako rozpouštědlo nejspolehlivěji zaručující vyvolání pozitivní odpovědi popsán etanol [12]. Dráždivost zkoumané látky: Je žádoucí aplikovat zkoumané látky v nejvyšších možných koncentracích, abychom odhalili i případnou slabou reaktivitu, ovšem musí se jednat o koncentraci pod hranicí, za kterou již daná látka vykazuje přímé toxické, prozánětlivé či dráždivé působení na kůži, jež by mohlo být chybně interpretováno jako pozitivní odpověď. Kolchicin a celecoxib by proto měly být aplikovány v nižších koncentracích, aby nepůsobily dráždivě [13]. Epikutánní testování se provádí ve speciálních komůrkách, jež se vyrábějí v několika typech: Finn Chambers^® (Hyrylia, Finsko) jsou dostupné jako 7mm a 11mm hliníkové komůrky – sami používáme 11mm komůrky, neboť poněkud větší reakce se často snáze odečítají.

Specifika epikutánního testování prováděného s léčivy

Je třeba se zamyslet nad některými klíčovými aspekty epikutánního testování prováděného s léčivy, jako jsou konkrétní přípravek s obsahem léčiva, oblast provádění testu a následující dvě otázky: které klinické vzorce jsou spojeny s pozitivitou epikutánních testů a která léčiva mohou vyvolat pozitivitu epikutánních testů.

Konkrétní přípravek použitý v testu

Je li to možné, je nejvhodnější použít čistou léčebnou látku ve vhodném vehikulu. Často ovšem nelze získat čistou léčebnou látku; v těchto případech pak můžeme použít předepisovanou formu léčiva – tabletu nebo kapsli. Možná výhoda tohoto přístupu spočívá v tom, že někdy za „přecitlivělost na léčivo“ nezodpovídá léčivo samotné, nýbrž jedna z pomocných látek obsažených v komerčním přípravku [14]. Chceme li tedy v testu zkoumat všechny ingredience, můžeme celou tabletu rozdrtit na prášek v hmoždíři; některé pomocné látky můžeme vyloučit tak, že tabletu nejprve oloupeme a poté rozdrtíme. Podobně u kapslí platí, že z nich můžeme vysypat prášek a obal můžeme namočit a rozpustit odděleně.

Obecně se doporučuje používat čisté léčebné látky v hmotnostní koncentraci od 1 % do 10 %, ovšem v případech, kdy došlo k předchozímu výskytu mimořádně závažné reakce, by měly být nejprve použity nižší koncentrace a k jejich zvyšování by se mělo přistoupit jedině tehdy, pokud byla při nižších koncentracích pozorována negativní odpověď [6,7,11]. Existuje jen velmi málo studií popisujících závažné reakce během epikutánního testování a po něm, nicméně opatrné používání nízkých výchozích koncentrací se stále doporučuje u acicloviru, carbamazepinu a pseudoefedrinu [7]. Nedoporučuje se provádět epikutánní testy u jedinců s klinickým podezřením na reakce přecitlivělosti I. typu. Používáme li komerční přípravky s obsahem zkoumaného léčiva, obvykle nahradíme část rozdrcené tablety odpovídající 30 % její hmotnosti bílým měkkým parafínem. Existují důkazy v tom smyslu, že koncentrace nehraje klíčovou úlohu; v souboru pacientů trpících systémovou přecitlivělostí [polékovou vyrážkou s eozinofilií a se systémovými příznaky (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)] navozenou carbamazepinem nebyly zaznamenány rozdíly v četnosti ani v síle pozitivity epikutánních testů napříč rozmezím koncentrace léčiva od 1 % do 20 % [15^•].

Oblast provádění testu

Obecně platí, že epikutánní testování se provádí na zádech pacienta po dobu 48 hodin. Náplasti by měly být jasně označeny a měly by být odstraněny 1–2 hodiny před odečítáním odpovědi. Reakce se často významně zvětší, jakmile se odstraní okluze a k lézím může pronikat vzduch. U některých reakcí, zejména u fixovaných polékových erupcí a u systémového intertriginózního a flexurálního exantému souvisejícího s léčivy (systemic drug related intertriginous and flexural exanthem, SDRIFE), mohou epikutánní testy vyvolat pozitivní odpověď pouze tehdy, jsou li prováděny na oblastech kůže, jež byly postiženy iniciální reakcí.

Které typy reakcí jsou spojeny s pozitivitou epikutánních testů?

Epikutánní testování může vyvolat pozitivní odpověď jedině u těch projevů přecitlivělosti na léčiva, k nimž dochází na kůži. Pravděpodobnou příčinou tohoto jevu je skutečnost, že mají li být lékově specifické T buňky přilákány do oblasti provádění epikutánního testu, musejí exprimovat kožní lymfocytární antigen (cutaneous lymphocyte antigen, CLA), který jim umožní zakotvit v kůži. Naopak intradermální expozice může vyvolat pozitivní odpověď zprostředkovanou lymfocyty podobným způsobem jako tuberkulinový kožní test a možná při ní není nutné, aby epidermis sama vytvořila relevantní hapten, neboť léčivo je při uvedeném způsobu expozice aplikováno přímo skrze epidermis. Porovnání intradermálních a epikutánních testů u alergie na β laktamy ukázalo, že výsledky jsou v obou případech srovnatelné, přičemž v některých souborech z porovnání lépe vycházely intradermální aplikace. Zmíněné údaje však musíme interpretovat obezřetně, protože v mnoha souborech byly bez rozlišení zahrnuty případy přecitlivělosti I. a IV. typu.

Barbaud a spol. [6] referovali o souboru 72 případů přecitlivělosti na léčiva (18 případů přecitlivělosti časného typu, 54 případů přecitlivělosti oddálené), u nichž byly prováděny epikutánní, vbodové a intradermální testy, přičemž celkově byla pozitivita epikutánních testů zaznamenána u 43 % osob. Při podrobnějším zkoumání tohoto sdělení ovšem zjistíme, že pozitivita epikutánních testů se týkala 67 % pacientů s makulopapulózními erupcemi a 11 % pacientů s kopřivkou. Pokud jde o 30 pacientů po intradermální expozici, 80 % jich dosáhlo pozitivity při odloženém odečítání. Mezi nemocnými s makulopapulózními erupcemi, kteří podstoupili epikutánní i intradermální testování, jich 6 (z 11) dosáhlo pozitivity v obou vyšetřeních, u jednoho byl pozitivní jen epikutánní (a nikoli intradermální) test a u jednoho bylo pozitivního výsledku dosaženo pouze intradermální expozicí (a nikoli v epikutánním testu). Vzhledem k tomu, že chybějí údaje o opětovné expozici zkoumaným látkám, není jasné, jakou relevanci může mít pozitivita testů s jiným než odpovídajícím mechanismem (např. časné reakce v intradermálních testech u případů, kdy jsou klinické reakce oddálené), přestože u kontrolních osob se s jejich pozitivitou nesetkáváme. Podobně platí, že podle předchozích studií je epikutánní testování u případů akutní generalizované exantematózní pustulózy přínosné, zatímco u Stevensova Johnsonova syndromu či toxické epidermální nekrolýzy nemají smysl [16]. Jeden z nás (P. S. Friedmann) ovšem zaznamenal pozitivitu epikutánních testů s antikonvulzivy u 8/8 případů Stevensova Johnsonova syndromu či toxické epidermální nekrolýzy navozených antikonvulzivy (nepublikováno). Autoři různých studií se pokoušeli vyčíslit senzitivitu a specificitu epikutánních testů. Na rozdíl od údajů týkajících se vbodových testů, kde existují spolehlivé odhady zejména ve vztahu k diagnostice časné přecitlivělosti na β laktamy [17], číselné údaje týkající se epikutánního testování ve většině případů spolehlivé nebývají. Hlavní příčinou je skutečnost, že tyto údaje bývají odvozovány ze souborů kazuistik, v nichž se nelze dostatečně spolehnout na ověření fenotypu přecitlivělosti (jejího mechanismu – zda jde o proces zprostředkovaný T buňkami, tj. o přecitlivělost IV. typu). Autoři nedávno vydaného systematického přehledu [18^•] o uplatnění epikutánních testů u DRESS se pokoušeli popsat senzitivitu a specificitu epikutánních testů u daného onemocnění. Dospěli pouze k závěru, že v rámci skupiny jedinců se stejně závažným vzorcem reakce je pozitivita epikutánních testů variabilní a závisí na typu léčiva vyvolávajícího alergii. V jedné studii tohoto typu byla popsána [15^•] vysoce proměnlivá četnost záchytu: 72 % pro carbamazepin a 0 % pro alopurinol. Uvedené výsledky jsou pravděpodobně alespoň zčásti podmíněny charakteristikami daných léčiv: log P (distribuční ko­eficient oktanol/voda) má pro carbamazepin hodnotu 1,51, zatímco pro alopurinol činí pouze 0,28. V důsledku právě uvedeného lze předpovídat, že alopurinol bude do kůže pronikat velmi špatně. Autoři se pokoušeli usnadnit penetraci alopurinolu i opakovanou aplikací adhezivní celofánové pásky, ovšem výsledky testu byly přesto opět negativní. Zmíněné údaje podtrhují nutnost pečlivé rozvahy, jež musí předcházet vyšetřování podobně závažných nežádoucích reakcí na léčiva a při níž je zásadně nutné zohlednit nejen vzorec reakce na dané léčivo (její mechanismus), ale i faktory potenciálně ovlivňující uplatnění daného léčiva v testu. Z toho také vyplývá, že studie popisující senzitivitu a specificitu epikutánních testů musíme pečlivě hodnotit nejen z hlediska složení testované populace, ale i z hlediska zkoumaných léčiv a použité metodologie. Dalším velkým zdrojem variability a možných chyb v uvedené oblasti je široce rozšířené názvosloví, podle něhož jsou nežádoucí reakce na léčiva klasifikovány jako časné (bezprostřední – immediate), jestliže se vyvinou do jedné hodiny po expozici léčivu, a jako jiné než časné (nonimmediate), jestliže k nim dojde později než za hodinu po expozici [19–24].

Která léčiva jsou spojena s pozitivitou epikutánních testů?

Byly publikovány výsledky řady studií zaměřených na epikutánní testování s použitím široké škály léčiv. Neexistuje ovšem žádný standardizovaný set protokolů pokrývajících všechna léčiva. Mezi léčiva s nevyšší četností pozitivity epikutánních testů patří aromatická antikonvulziva (carbamazepin a fenytoin), β laktamy (zejména amoxicilin) a aminopeniciliny, cotrimoxazol, kortikosteroidy, diltiazem, diazepam, tetrazepam a pristinamycin [7]. Jeden z problémů týkajících se uvedené tematiky, které je třeba objasnit, lze popsat následovně: proč u určitých léčiv, jako je alopurinol, mohou být výsledky epikutánních testů při testování skupiny pacientů, u nichž dané léčivo s velkou mírou jistoty skutečně vyvolalo projevy přecitlivělosti, například při opětovné expozici, a/nebo u nichž bylo proliferací lymfocytů navozenou léčivy doloženo zapojení imunologických mechanismů, přesto negativní [25]. Sami předpokládáme, že tento fenomén souvisí s interakcí mezi kožní strukturální a biochemickou bariérou na jedné straně a faktory vztahujícími se k molekule léčiva, jako jsou lipofilita a molekulová hmotnost, na straně druhé. Ve hře může být také otázka, zda má kůže vhodnou metabolickou kapacitu nezbytnou k vytvoření imunogenních metabolitů/haptenů schopných vyvolat reakce závislé na T buňkách.

Závěr

Je jasné, že v oblasti diagnostického využití epikutánních testů u pacientů s přecitlivělostí na léčiva zůstává stále mnoho nezodpovězených otázek. Naopak jejich provádění u alergické kontaktní přecitlivělosti je skutečně spolehlivé – všechny chemické látky, které mohou způsobovat kontaktní přecitlivělost, mohou po aplikaci na kůži ve vhodné koncentraci vyvolat relevantní specifickou reaktivitu zprostředkovanou T buňkami. O otázce, proč mají epikutánní testy prováděné s cílem potvrdit přecitlivělost na léčivo obecně tak nízkou senzitivitu, přičemž je v nich dosahováno pouze nízké četnosti pozitivních výsledků i v situacích, kdy byla přecitlivělost na léčivo jasně potvrzena například reexpozicí, je třeba pečlivě přemýšlet. Jednou z kritických oblastí, která před námi vyvstává po pročtení mnoha studií, je nedostatek jasného uvažování o imunitních mechanismech testovaných ve vztahu k různým klinickým vzorcům reakcí. V mnoha sděleních je přecitlivělost na léčiva označována za časnou, pokud se její projevy vyvinou do jedné hodiny po expozici, a ostatní alergické projevy vznikající později než s odstupem jedné hodiny jsou považovány za „jiné než časné“. Klinické popisy přiřazované vzorcům reakcí s označením „jiné než časné“ zahrnují pojmy jako „syndrom podobný sérové nemoci“ (serum sickness like syndrome), „exantém podobný kopřivce“ (urticaria like exanthem), „makulopapulózní exantém“, DRESS a další. Podle Gellovy a Coombsovy klasifikace mechanismů přecitlivělosti jsou syndromy podobné sérové nemoci podmíněny mechanismy III. typu zprostředkovanými protilátkami v podobě cirkulujících imunokomplexů, a ačkoli se vyvíjejí pomaleji než reakce I. typu a mohou tedy spadat mezi reakce „jiné než časné“, nejsou zprostředkovány T buňkami a jejich mechanismy by nebylo možné detekovat topickými epikutánními testy. Používání pojmů jako „podobný kopřivce“ je v klinické praxi běžné, je ovšem spojeno s velkým rizikem směšování procesů I. a IV. typu. Navrhli jsme, aby se tyto vyrážky zprostředkované T buňkami označovaly jako „exantémy navozené léčivy“ [5].

Zpracovávání přehledu publikovaných studií zaměřených na epikutánní testování u lékových alergií je proto dále komplikováno nekonzistentním ověřováním klinických a imunopatologických procesů, z čehož plyne nevhodná metodologie kožních testů – tedy uplatňování epikutánních testů u pacientů s přecitlivělostí I. nebo III. typu. Vskutku se zdá, že v mnoha studiích používali výzkumníci vbodové i epikutánní testy u všech typů reakcí, aniž by si zřejmě byli vědomi toho, který typ imunitního mechanismu je relevantní pro určitou klinickou reakci nebo je detekován různými kožními testy. Dalším tématem, jemuž bude třeba věnovat velké výzkumné úsilí, jsou příčiny toho, proč určité léčivo, například antikonvulzivum carbamazepin či alopurinol, někdy nevyvolá pozitivní odpověď při epikutánním testování ani u osob, které jednoznačně vykazují přecitlivělost na toto léčivo zprostředkovanou T buňkami, jak dokládá pozitivní odpověď T buněk in vitro. Je pravděpodobné, že faktory v pozadí zmíněného jevu budou stále komplikovanější; patrně zahrnují metodologii epikutánního testování, funkci kožní bariéry, genetické faktory týkající se metabolismu léčiv, molekulovou hmotnost léčiva a jeho rozpustnost. Řešení problémů týkajících se metodologie a ověřování jednotlivých typů reakcí u jednotlivých druhů léčiv nesporně představuje velmi náročný úkol a nezbytným předpokladem dosažení pokroku na daném poli je koordinované úsilí v uvedeném smyslu.

Adresa pro korespondenci: Professor Peter S. Friedmann, MD, FRCP, FMedSci, Dermatopharmacology Unit, Division of Infection, Inflammation and Immunity, University of Southampton School of Medicine, Sir Henry Wellcome Laboratories, Southampton General Hospital, Southampton SO16 6YD, United Kingdom

E mail: psf@soton.ac.uk

Patch testing in drug allergy
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10:291–296
© 2010 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

Literatura